Alrizomadlin (APG-115) en sujetos con síndrome de cáncer BAP1 y mesotelioma en etapa temprana

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Historia de mutaciones de la línea germinal de la proteína 1 asociada a BRCA1 (BAP1).
• Mesoteliomas subclínicos/en etapa temprana confirmados histológicamente por el Laboratorio de Patología (LP) del NCI.
• Los participantes con otras neoplasias malignas asociadas a BAP1 en etapa temprana, además de mesoteliomas subclínicos en etapa temprana, son elegibles para el estudio.
• La extensión de la enfermedad (Tx según criterios de estadificación clínica) debe ser insuficiente para justificar terapias estándar de atención (SOC) de primera línea aprobadas (cirugía, quimioterapia, inmunoterapia). Los participantes con tumores clínicos T1 son elegibles para el protocolo si se les ha ofrecido y han rechazado la terapia SOC de primera línea.
• Edad >=18 años.
• Enfermedad evaluable confirmada mediante evaluación mínimamente invasiva (videoscópica) (toracoscopia y/o laparoscopia con biopsia).
• Voluntad de someterse a una toracoscopia y/o laparoscopia mínimamente invasiva antes y después del tratamiento para evaluar la respuesta al tratamiento.
• Voluntad de coinscribirse en 20-C-0106 (Evaluación prospectiva de imágenes tomográficas computarizadas de energía dual de alta resolución, biopsias (líquidas) no invasivas y vigilancia quirúrgica mínimamente invasiva para la detección temprana de mesoteliomas en pacientes con síndrome de predisposición tumoral BAP1) y 06- C-0014 (Evaluación Prospectiva de Alteraciones Genéticas y Epigenéticas en Pacientes con Enfermedad Torácica) para permitir la recolección/procesamiento de tumor, sangre y pleura normal).
• Estado funcional ECOG <=1
• Reserva pulmonar adecuada evidenciada por el volumen espiratorio forzado (FEV)1 y la capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) >=35% de lo previsto en las pruebas de función pulmonar (PFT) de detección.
• Saturación de oxígeno> = 92% en aire ambiente mediante oximetría de pulso en el momento de la selección.

• Función renal, hepática y hematopoyética adecuada como se define a continuación:

  • leucocitos >= 3.000/micro L
  • recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/micro L (sin transfusión ni soporte de citocinas en los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
  • recuento absoluto de linfocitos > 800/micro L
  • plaquetas >= 100.000/micro L y < 1.200.000/micro L
  • tiempo de protrombina (PT) no más de 2 segundos por encima del límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina total < 1,5 X LSN institucional O bilirrubina directa <= 1 LSN para participantes con bilirrubina total >= 1,5 LSN albúmina sérica >= 2,0 mg/dL
  • aspartato aminotransferasa (AST) <=2,5 X LSN institucional
  • Alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 X LSN institucional
  • tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) >=60 ml/min/1,73 m2.
• Las personas en edad fértil (IOCBP) y aquellas capaces de engendrar un hijo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (de barrera, hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilización quirúrgica) desde el inicio del estudio y hasta 3 meses después del inicio. última dosis de APG-115.
• Los participantes que amamantan (es decir, amamantan/alimentan con el pecho) deben estar dispuestos a suspender la lactancia desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• La capacidad de un participante para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con cualquier tipo de cáncer que requiera tratamiento de atención estándar de primera línea.
• Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa de la siguiente manera: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio a menos que se haya revascularizado después del infarto y haya sido autorizado por consultores de cardiología.
• Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York >= II (https://manual.jointcommission.org/releases/TJC2016A/DataElem0439.html#:~:text=Class%20II%20%2D%20Mild% 20síntomas%20(leve,Clase%20IV%20%2D%20Grave%20limitaciones), arritmia cardíaca grave, hemorragia clínicamente significativa o embolia pulmonar clínicamente significativa en el momento de la selección.
• Intervalo QTcF > a los 470 ms.
• Anticoagulación terapéutica dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: Los agentes orales y Lovenox, etc., se controlan mediante los niveles de factor 10, no con el PT ni con el tiempo parcial de tromboplastina (PTT).
• Participantes que recibieron inhibidores o inductores de CYP3A4/3A5, así como participantes que recibieron inhibidores de la glicoproteína P dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table2-2,table3-3,table5-2,

• Prueba serológica positiva para hepatitis A (VHA), prueba serológica positiva para hepatitis B (VHB) o prueba serológica positiva para hepatitis C (VHC) con ARN del VHC cuantitativo detectado en el momento de la selección.
• Participantes seropositivos para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infecciones activas que requieren terapia sistémica.
• Medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto corticosteroides no sistémicos.
• Prueba de embarazo positiva en suero u orina de gonadotropina coriónica humana beta (beta-HCG) realizada en personas en edad fértil en el momento de la selección.
• Enfermedad intercurrente no controlada evaluada mediante historial médico y examen físico o situación que no sea estable (p. ej., hospitalización reciente, visita a la sala de emergencias o cambios de medicación) que potencialmente aumentarían el riesgo del participante.