Alrizomadlin (APG-115) chez les sujets atteints du syndrome du cancer BAP1 et du mésothéliome à un stade précoce

• CRITÈRES D'INTÉGRATION :
• Antécédents des mutations germinales de la protéine 1 associée à BRCA1 (BAP1).
• Confirmé histologiquement par les mésothéliomes subcliniques/à un stade précoce du Laboratoire de pathologie (LP) du NCI.
• Les participants atteints d'autres tumeurs malignes à un stade précoce associées à BAP1 en plus des mésothéliomes subcliniques à un stade précoce sont éligibles pour l'étude.
• L'étendue de la maladie (Tx selon les critères de stadification clinique) doit être insuffisante pour justifier des thérapies approuvées de première ligne (SOC) (chirurgie, chimiothérapie, immunothérapie). Les participants atteints de tumeurs cliniques T1 sont éligibles au protocole s'ils ont été proposés et ont refusé le traitement SOC de première ligne.
• Âge >=18 ans.
• Maladie évaluable confirmée par une évaluation mini-invasive (vidéoscopique) (thoracoscopie et/ou laparoscopie avec biopsie).
• Volonté de subir une thoracoscopie et/ou laparoscopie mini-invasive avant et après le traitement pour évaluer la réponse au traitement.
• Volonté de co-inscrire au 20-C-0106 (évaluation prospective de l'imagerie tomodensitométrique à double énergie haute résolution, des biopsies non invasives (liquides) et de la surveillance chirurgicale mini-invasive pour la détection précoce des mésothéliomes chez les patients atteints du syndrome de prédisposition tumorale BAP1) et 06- C-0014 (Évaluation prospective des altérations génétiques et épigénétiques chez les patients atteints de thoracique) pour permettre la collecte/le traitement de la tumeur, du sang et de la plèvre normale).
• Statut de performance ECOG <=1
• Réserve pulmonaire adéquate mise en évidence par le volume expiratoire forcé (VEMS)1 et la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) >=35 % prédits lors des tests de dépistage de la fonction pulmonaire (PFT).
• Saturation en oxygène > = 92 % sur l'air ambiant par oxymétrie de pouls lors du dépistage.

• Fonction rénale, hépatique et hématopoïétique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes >= 3 000/micro L
  • nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/micro L (sans transfusion ni soutien de cytokines dans les 2 mois précédant le début du traitement à l'étude)
  • nombre absolu de lymphocytes > 800/micro L
  • plaquettes >= 100 000/micro L et < 1 200 000/micro L
  • temps de prothrombine (PT) ne dépassant pas 2 secondes au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN)
  • bilirubine totale < 1,5 X LSN institutionnel OU bilirubine directe <= 1 LSN pour les participants avec une bilirubine totale > = 1,5 LSN albumine sérique > = 2,0 mg/dL
  • aspartate aminotransférase (AST) <= 2,5 X LSN institutionnelle
  • alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 X LSN institutionnelle
  • débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) >=60 mL/min/1,73 m2.
• Les personnes en âge de procréer (IOCBP) et celles capables de procréer un enfant doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, hormonale, dispositif intra-utérin (DIU), stérilisation chirurgicale) dès l'entrée à l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernière dose d'APG-115.
• Les participants qui allaitent (c'est-à-dire allaitent/alimentent par la poitrine) doivent être disposés à interrompre l'allaitement dès le début du traitement à l'étude jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• La capacité d'un participant à comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION :

• Participants atteints d'un cancer nécessitant un traitement de soins standard de première ligne.
• Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire cliniquement significative comme suit : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, à moins qu'il ne soit revascularisé après un infarctus et autorisé par des consultants en cardiologie.
• Angor instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association >= II (https://manual.jointcommission.org/releases/TJC2016A/DataElem0439.html#:~:text=Class%20II%20%2D%20Mild% 20 symptômes % 20 (légers, classe % 20 IV % 20 % 2D % 20 graves % 20 limitations.), arythmie cardiaque grave, saignement cliniquement significatif ou embolie pulmonaire cliniquement significative lors du dépistage.
• Intervalle QTcF > à 470 ms.
• Anticoagulation thérapeutique dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Remarque : Les agents oraux et Lovenox, etc., sont surveillés par les niveaux de facteur 10, et non par le temps de céphaline ou le temps de céphaline (PTT).
• Les participants recevant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4/3A5 ainsi que les participants recevant des inhibiteurs de la glycoprotéine P dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table2-2,table3-3,table5-2,

• Test sérologique positif pour l'hépatite A (VHA), test sérologique positif pour l'hépatite B (VHB) ou test sérologique positif pour l'hépatite C (VHC) avec détection quantitative de l'ARN du VHC lors du dépistage.
• Participants séropositifs pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Infections actives nécessitant un traitement systémique.
• Médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes non systémiques.
• Test de grossesse sérique ou urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-HCG) positif effectué chez des personnes en âge de procréer lors du dépistage.
• Maladie intercurrente non contrôlée évaluée par les antécédents médicaux et l'examen physique ou une situation instable (par exemple, hospitalisation récente, visite aux urgences ou modification des médicaments) qui pourrait potentiellement augmenter le risque du participant.