Alrizomadlin (APG-115) em indivíduos com síndrome de câncer BAP1 e mesotelioma em estágio inicial

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
• História de mutações germinativas da proteína 1 associada ao BRCA1 (BAP1).
• Confirmado histologicamente pelo Laboratório de Patologia do NCI (LP) mesoteliomas subclínicos/em estágio inicial.
• Participantes com outras doenças malignas associadas ao BAP1 em estágio inicial, além de mesoteliomas subclínicos em estágio inicial, são elegíveis para o estudo.
• A extensão da doença (Tx por critérios de estadiamento clínico) deve ser insuficiente para garantir terapias padrão de atendimento (SOC) de linha de frente aprovadas (cirurgia, quimioterapia, imunoterapia). Os participantes com tumores clínicos T1 são elegíveis para o protocolo se tiverem sido oferecidos e recusarem a terapia SOC de linha de frente.
• Idade >=18 anos.
• Doença avaliável confirmada por avaliação minimamente invasiva (videoscópica) (toracoscopia e/ou laparoscopia com biópsia).
• Disponibilidade para se submeter à toracoscopia e/ou laparoscopia minimamente invasiva pré e pós-tratamento para avaliar a resposta ao tratamento.
• Disponibilidade para co-inscrição em 20-C-0106 (Avaliação prospectiva de imagens tomográficas computadorizadas de dupla energia de alta resolução, biópsias não invasivas (líquidas) e vigilância cirúrgica minimamente invasiva para detecção precoce de mesoteliomas em pacientes com síndrome de predisposição tumoral BAP1) e 06- C-0014 (Avaliação Prospectiva de Alterações Genéticas e Epigenéticas em Pacientes com Doença Torácica) para permitir coleta/processamento de tumor, sangue e pleura normal).
• Status de desempenho ECOG <=1
• Reserva pulmonar adequada evidenciada pelo volume expiratório forçado (VEF)1 e capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) >=35% do previsto nos testes de função pulmonar (TFP) de triagem.
• Saturação de oxigênio >=92% em ar ambiente por oximetria de pulso na triagem.

• Função renal, hepática e hematopoiética adequada, conforme definido abaixo:

  • leucócitos >= 3.000/micro L
  • contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/micro L (sem transfusão ou suporte de citocinas nos 2 meses anteriores ao início do tratamento do estudo)
  • contagem absoluta de linfócitos > 800/micro L
  • plaquetas >= 100.000/micro L e < 1.200.000/micro L
  • tempo de protrombina (TP) não mais que 2 segundos acima do limite superior do normal (LSN)
  • bilirrubina total <1,5 X LSN institucional OU bilirrubina direta <= 1 LSN para participantes com bilirrubina total >= 1,5 LSN, albumina sérica >=2,0 mg/dL
  • aspartato aminotransferase (AST) <=2,5 X LSN institucional
  • alanina aminotransferase (ALT) <= 2,5 X LSN institucional
  • taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) >=60 mL/min/1,73 m2.
• Indivíduos com potencial para engravidar (IOCBP) e aqueles capazes de gerar um filho devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (barreira, hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilização cirúrgica) desde a entrada no estudo e até 3 meses após o última dose de APG-115.
• Os participantes da enfermagem (ou seja, amamentação/alimentação torácica) devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• A capacidade de um participante compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

• Participantes com qualquer tipo de câncer que exija tratamento padrão de linha de frente.
• Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, a menos que seja revascularizado após o infarto e liberado por consultores de cardiologia.
• Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação da New York Heart Association >= II (https://manual.jointcommission.org/releases/TJC2016A/DataElem0439.html#:~:text=Class%20II%20%2D%20Mild% 20sintomas%20(leve,Classe%20IV%20%2D%20Grave%20limitações.), arritmia cardíaca grave, sangramento clinicamente significativo ou embolia pulmonar clinicamente significativa na triagem.
• Intervalo QTcF > que 470 ms.
• Anticoagulação terapêutica nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Nota: Agentes orais e Lovenox, etc., são monitorados pelos níveis do fator 10, não pelo TP ou pelo tempo parcial de tromboplastina (PTT).
• Participantes que receberam inibidores ou indutores do CYP3A4/3A5, bem como participantes que receberam inibidores da glicoproteína P nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table2-2,table3-3,table5-2,

• Teste sorológico positivo para hepatite A (HAV), teste sorológico positivo para hepatite B (HBV) ou teste sorológico positivo para hepatite C (HCV) com RNA quantitativo de HCV detectado na triagem.
• Participantes soropositivos para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Infecções ativas que requerem terapia sistêmica.
• Medicamentos imunossupressores nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, exceto corticosteróides não sistêmicos.
• Teste de gravidez de soro ou urina de gonadotrofina coriônica humana beta positivo (beta-HCG) realizado em indivíduos com potencial para engravidar na triagem.
• Doença intercorrente não controlada avaliada pelo histórico médico e exame físico ou situação que não é estável (por exemplo, hospitalização recente, visita ao pronto-socorro ou mudança de medicação) que potencialmente aumentaria o risco do participante.