Alrizomadlin (APG-115) in soggetti con sindrome tumorale BAP1 e mesotelioma in stadio iniziale

• CRITERI DI INCLUSIONE:
• Storia delle mutazioni germinali della proteina BRCA1-associata-1 (BAP1).
• Mesoteliomi subclinici/in stadio iniziale confermati istologicamente dal Laboratorio di Patologia NCI (LP).
• Sono idonei per lo studio i partecipanti con altri tumori maligni associati a BAP1 in stadio iniziale oltre ai mesoteliomi subclinici in stadio iniziale.
• L’estensione della malattia (Tx secondo criteri di stadiazione clinica) deve essere insufficiente per giustificare terapie standard di cura (SOC) di prima linea approvate (chirurgia, chemioterapia, immunoterapia). I partecipanti con tumori clinici T1 sono idonei al protocollo se è stata loro offerta e hanno rifiutato la terapia SOC di prima linea.
• Età >=18 anni.
• Malattia valutabile come confermata mediante valutazione mini-invasiva (videoscopica) (toracoscopia e/o laparoscopia con biopsia).
• Disponibilità a sottoporsi a toracoscopia e/o laparoscopia minimamente invasiva pre e post trattamento per valutare la risposta al trattamento.
• Disponibilità a iscriversi congiuntamente al progetto 20-C-0106 (Valutazione prospettica di imaging tomografico computerizzato a doppia energia ad alta risoluzione, biopsie non invasive (liquide) e sorveglianza chirurgica minimamente invasiva per la rilevazione precoce di mesoteliomi in pazienti con sindrome di predisposizione al tumore BAP1) e 06- C-0014 (Valutazione prospettica delle alterazioni genetiche ed epigenetiche nei pazienti con patologia toracica) per consentire la raccolta/elaborazione di tumore, sangue e pleura normale).
• Stato delle prestazioni ECOG <=1
• Riserva polmonare adeguata evidenziata dal volume espiratorio forzato (FEV)1 e dalla capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) >=35% previsto nei test di screening della funzionalità polmonare (PFT).
• Saturazione di ossigeno >=92% nell'aria ambiente mediante pulsossimetria allo screening.

• Funzionalità renale, epatica ed ematopoietica adeguata come definita di seguito:

  • leucociti >= 3.000/micro L
  • conta assoluta dei neutrofili >=1.500/micro L (senza trasfusione o supporto di citochine nei 2 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio)
  • conta linfocitaria assoluta > 800/micro L
  • piastrine >= 100.000/micro L e < 1.200.000/micro L
  • tempo di protrombina (PT) non più di 2 secondi sopra il limite superiore della norma (ULN)
  • bilirubina totale < 1,5 X ULN istituzionale O bilirubina diretta <= 1 ULN per i partecipanti con bilirubina totale >= 1,5 ULN albumina sierica > = 2,0 mg/dl
  • aspartato aminotransferasi (AST) <=2,5 X ULN istituzionale
  • alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 X ULN istituzionale
  • velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >=60 ml/min/1,73 m2.
• Gli individui in età fertile (IOCBP) e quelli in grado di generare un bambino devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, ormonale, dispositivo intrauterino (IUD), sterilizzazione chirurgica) dall'ingresso nello studio e fino a 3 mesi dopo l'ingresso nello studio. ultima dose di APG-115.
• I partecipanti all'allattamento al seno (ovvero, allattamento al seno/al seno) devono essere disposti a interrompere l'allattamento dall'inizio del trattamento in studio fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• La capacità di un partecipante di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Partecipanti con tumori che richiedono un trattamento standard di cura in prima linea.
• Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa come segue: incidente vascolare cerebrale/ictus entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, a meno che non sia stato rivascolarizzato dopo l'infarto e autorizzato da consulenti cardiologici.
• Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione della New York Heart Association >= II (https://manual.jointcommission.org/releases/TJC2016A/DataElem0439.html#:~:text=Class%20II%20%2D%20Mild% 20sintomi%20(lievi,Classe%20IV%20%2D%20Severe%20limitazioni.), aritmia cardiaca grave, sanguinamento clinicamente significativo o embolia polmonare clinicamente significativa allo screening.
• Intervallo QTcF > dei 470 ms.
• Anticoagulazione terapeutica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: gli agenti orali e Lovenox, ecc., sono monitorati in base ai livelli del fattore 10, non al PT o al tempo di tromboplastina parziale (PTT).
• Partecipanti che ricevono inibitori o induttori del CYP3A4/3A5 nonché partecipanti che ricevono inibitori della glicoproteina P entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio inizio del trattamento

(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table2-2,table3-3,table5-2,

• Test sierologico positivo per l'epatite A (HAV), test sierologico positivo per l'epatite B (HBV) o test sierologico positivo per l'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV quantitativo rilevato allo screening.
• Partecipanti sieropositivi per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezioni attive che richiedono terapia sistemica.
• Farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dei corticosteroidi non sistemici.
• Test di gravidanza su siero o urine positivo alla beta gonadotropina corionica umana (beta-HCG) eseguito in soggetti in età fertile allo screening.
• Malattia intercorrente incontrollata valutata dall'anamnesi e dall'esame fisico o situazione che non è stabile (ad esempio, recente ricovero ospedaliero, visita al pronto soccorso o modifiche dei farmaci) che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio del partecipante.