Alrizomadlin (APG-115) bei Patienten mit BAP1-Krebssyndrom und Mesotheliom im Frühstadium

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Vorgeschichte von Keimbahn-BRCA1-assoziierten Protein-1 (BAP1)-Mutationen.
• Histologisch bestätigt durch das NCI Laboratory of Pathology (LP) subklinische Mesotheliome/Frühstadium.
• Teilnehmer mit anderen BAP1-assoziierten Malignitäten im Frühstadium sowie subklinischen Mesotheliomen im Frühstadium sind für die Studie geeignet.
• Das Ausmaß der Erkrankung (Tx nach klinischen Stadieneinteilungskriterien) muss nicht ausreichen, um zugelassene Standardtherapien (Standard of Care, SOC) an vorderster Front (Operation, Chemotherapie, Immuntherapie) zu rechtfertigen. Teilnehmer mit klinischen T1-Tumoren haben Anspruch auf das Protokoll, wenn ihnen eine SOC-Therapie an vorderster Front angeboten wurde und sie diese abgelehnt haben.
• Alter >=18 Jahre.
• Auswertbare Krankheit, bestätigt durch minimalinvasive (videoskopische) Beurteilung (Thorakoskopie und/oder Laparoskopie mit Biopsie).
• Bereitschaft, sich vor und nach der Behandlung einer minimalinvasiven Thorakoskopie und/oder Laparoskopie zu unterziehen, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.
• Bereitschaft zur Miteinschreibung für 20-C-0106 (Prospektive Bewertung der hochauflösenden Dual-Energy-Computertomographie, nichtinvasiver (Flüssigkeits-)Biopsien und minimalinvasiver chirurgischer Überwachung zur Früherkennung von Mesotheliomen bei Patienten mit BAP1-Tumorprädispositionssyndrom) und 06- C-0014 (Prospektive Bewertung genetischer und epigenetischer Veränderungen bei Patienten mit Brustfellentzündung), um die Sammlung/Verarbeitung von Tumor, Blut und normaler Pleura zu ermöglichen.
• ECOG-Leistungsstatus <=1
• Ausreichende Lungenreserve, nachgewiesen durch das forcierte Exspirationsvolumen (FEV)1 und die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) >= 35 %, vorhergesagt bei Screening-Lungenfunktionstests (PFTs).
• Sauerstoffsättigung >=92 % der Raumluft mittels Pulsoximetrie beim Screening.

• Ausreichende Nieren-, Leber- und hämatopoetische Funktion wie unten definiert:

  • Leukozyten >= 3.000/Mikroliter
  • absolute Neutrophilenzahl >=1.500/Mikroliter (ohne Transfusion oder Zytokinunterstützung innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung)
  • absolute Lymphozytenzahl > 800/Mikroliter
  • Blutplättchen >= 100.000/Mikroliter und < 1.200.000/Mikroliter
  • Prothrombinzeit (PT) nicht mehr als 2 Sekunden über der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin < 1,5 X institutioneller ULN ODER direktes Bilirubin <= 1 ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubin >= 1,5 ULN Serumalbumin >= 2,0 mg/dl
  • Aspartataminotransferase (AST) <=2,5 X institutioneller ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 X institutioneller ULN
  • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >=60 ml/min/1,73 m2.
• Personen im gebärfähigen Alter (IOCBP) und diejenigen, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, müssen zustimmen, ab Studienbeginn und bis zu 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode (Barriere, Hormon, Intrauterinpessar (IUP), chirurgische Sterilisation) anzuwenden letzte Dosis von APG-115.
• Stillende (d. h. stillende/stillende) Teilnehmer müssen bereit sein, das Stillen vom Beginn der Studienbehandlung bis 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu unterbrechen.
• Die Fähigkeit eines Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer mit Krebserkrankungen, die eine Standardbehandlung an vorderster Front erfordern.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung wie folgt: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, sofern keine Revaskularisierung nach dem Infarkt erfolgt und von kardiologischen Beratern genehmigt wurde.
• Instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class >= II (https://manual.jointcommission.org/releases/TJC2016A/DataElem0439.html#:~:text=Class%20II%20%2D%20Mild%) 20Symptome%20(leicht,Klasse%20IV%20%2D%20Schwere%20Einschränkungen.), schwere Herzrhythmusstörung, klinisch signifikante Blutung oder klinisch signifikante Lungenembolie beim Screening.
• QTcF-Intervall > als 470 ms.
• Therapeutische Antikoagulation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Orale Wirkstoffe und Lovenox usw. werden durch Faktor-10-Werte überwacht, nicht durch PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT).
• Teilnehmer, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/3A5 erhalten, sowie Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung P-Glykoprotein-Inhibitoren erhalten

(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table2-2,table3-3,table5-2,

• Positiver serologischer Test auf Hepatitis A (HAV), positiver serologischer Test auf Hepatitis B (HBV) oder positiver serologischer Test auf Hepatitis C (HCV) mit nachgewiesener quantitativer HCV-RNA beim Screening.
• Teilnehmer seropositiv für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
• Immunsuppressive Medikamente innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme nicht systemischer Kortikosteroide.
• Positiver Schwangerschaftstest auf humanes Beta-Choriongonadotropin (Beta-HCG) im Serum oder Urin, durchgeführt bei Personen im gebärfähigen Alter beim Screening.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, bewertet durch Anamnese und körperliche Untersuchung oder instabile Situationen (z. B. kürzlicher Krankenhausaufenthalt, Besuch in der Notaufnahme oder Medikamentenwechsel), die möglicherweise das Risiko des Teilnehmers erhöhen würden.