Totální náhrada oblouku zamrzlým sloním chobotem versus náhrada hemiarchy při léčbě akutního typu aortální disekce (TARFET-TAAD)

Cíle projektu:

1. Primárním cílem je vyhodnotit 30denní mortalitu ze všech příčin mezi skupinami TARFET a HAR u pacientů s akutní disekcí aorty typu A se vstupní trhlinou za ascendentní aortou.
2. Sekundárním cílem je zhodnotit vliv TARFET a HAR u pacientů s ATAAD komplikovaným malperfuzním syndromem.
3. Třetí cíle zahrnují srovnání četnosti závažných nežádoucích kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod (MACCE), renální substituční terapii, reintervenci aorty a další relevantní klinické výsledky během 30 dnů.

Pozadí Akutní disekce aorty typu A (ATAAD) a její komplikace jsou život ohrožující stavy, které každoročně v Hongkongu způsobí více než 1400 hospitalizací a 300 úmrtí a v roce 2019 celosvětově způsobily 172 927 úmrtí. V posledních letech má stoupající trend. Vzhledem k hyperakutní prezentaci a složitosti klinické manifestace s různými malperfuzními syndromy zůstala mortalita ATAAD vysoká ve všech mezinárodních registrech a publikovaných sériích. (IRAD a GERAAD). Ze stejného důvodu chybí vysoce kvalitní klinické studie a současný pokyn je z velké části založen na nerandomizovaných klinických studiích a prospektivních studiích (pokyn EACTS/STS/AHA). Údaje z mezinárodních registrů ukázaly, že mortalita chirurgicky léčených ATAAD se pohybovala kolem 17-26 % a ti s malperfuzí měli mortalitu ještě vyšší. Primárním cílem chirurgické terapie u ATAAD je nahrazení ascendentní hrudní aorty spolu s primární vstupní trhlinou, utěsnění falešného lumenu (FL) a distálního místa anastomózy a dekomprese falešného lumenu a vyřešení distální malperfuze. Konvenční náhrada Hemiarch (HAR) je zlatým standardem pro ATAAD ve většině kardiochirurgických center po celém světě kvůli relativní jednoduchosti výkonu. U přibližně 50–70 % pacientů však bylo hlášeno, že po proceduře hemiarchu se rozvinula distální anastomóza nového vstupu (DANE) a u pacientů se vstupní trhlinou v oblouku aorty a distální malperfuzí nemusí být hemiarch sám schopen vyřešit downstream problém. Na druhé straně totální náhrada oblouku a výkon zmrazeného sloního trupu (TARFET) je složitější a technicky náročnější výkon, který by mohl potenciálně zakrýt/resekovat trhlinu na vstupu oblouku a vyloučit trhlinu nad proximální sestupnou hrudní aortou, a tedy vyřešit distální mall. - perfuzní syndrom. Dosud neexistuje žádná randomizovaná kontrolní studie, která by odpověděla, zda je postup HAR nebo TARFET lepší u pacientů s ATAAD, kde je vstupní trhlina za ascendentní aortou. Cílem výzkumníků je provést multicentrickou, randomizovanou kontrolní studii, aby porovnali 30denní mortalitu pacientů s ATAAD, kteří podstoupili HAR oproti TARFET.

Hlavní výzkumné otázky

1. Vyhodnotit 30denní mortalitu ze všech příčin mezi skupinami TARFET a HAR u pacientů s ATAAD, kde je vstupní trhlina za vzestupnou aortou.
2. Zhodnotit vliv TARFET a HAR u pacientů s ATAAD komplikovaným malperfuzním syndromem.
3. Porovnat četnost závažných nežádoucích kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod (MACCE), renální substituční terapii, aortální reintervenci a další relevantní klinické výsledky.

Hypotéza U ATAAD se vstupní trhlinou za ascendentní aortou s malperfuzí nebo bez ní není provedení TARFETu ve srovnání s HAR přínosem pro přežití

Design studie:

Půjde o multicentrickou, randomizovanou kontrolovanou studii k porovnání klinických výsledků HAR a TARFET u pacientů s akutní disekcí aorty se vstupní trhlinou (trhlinami) za ascendentní aortou.

Zapojená centra

1. Divize kardiotorakální chirurgie, oddělení chirurgie, Prince of Wales Hospital, Čínská univerzita v Hong Kongu, Hong Kong SAR
2. Kardiochirurgická klinika, Lékařská fakulta, Univerzita Vídeň, Rakousko: Co- I: Prof Marek Erhlich
3. Divize kardiotorakální chirurgie, Siriraj Hospital, Lékařská fakulta, Mahidol University, Thajsko: Co-I: Prof Worawong Slisatkorn

Kritéria zařazení a vyloučení:

Budou vyšetřeni po sobě jdoucí pacienti s akutní disekcí hrudní aorty diagnostikovanou do 2 týdnů od nástupu příznaků s diagnózou stanovenou na CT vyšetření.

Metodologie:

V této studii výzkumníci plánují prospektivně získat po sobě jdoucí pacienty s ATAAD se vstupní trhlinou za ascendentní aortou a po informovaném souhlasu je randomizovat do skupiny HAR nebo TARFET. Zúčastněný tým bude shromažďovat předoperační, intraoperační a pooperační klinické a radiologické parametry pro dvě skupiny pacientů. Před sběrem dat bude od každého pacienta získán písemný informovaný souhlas, který konkrétně umožňuje použití klinických záznamů pro tuto randomizovanou studii. Údaje o pacientech budou dokumentovány v následujících časových bodech: Před operací, zásah(y), propuštění z nemocnice. Ověření zdrojových dat bude provedeno u 100 % pacientů; data v databázi budou zkontrolována a ověřena s existujícími zdrojovými dokumenty specializovaným výzkumným asistentem. Kompletní obrazové soubory DICOM CT skenů vyhodnotí zkoušející na místě, aby se ujistil, že pacienti splňují kritéria radiologického zařazení.

Studovaná populace Screening a randomizace Počítačem generovanou randomizační sekvenci vygeneruje asistent výzkumu pomocí online randomizačního softwaru. Celkem 150 pacientů bude randomizováno v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen. Randomizace bloku s velikostí bloku 8 se používá k udržení dobré rovnováhy v každé léčebné skupině. Randomizační seznam bude uchováván v sadě obálek prokazujících neoprávněnou manipulaci. Obálky budou stejné a zalepené. Identifikátor pokusu s pořadovým číslem bude vytištěn na každé obálce a uvnitř bude obsahovat přidělení léčby. Obálky odlepí přivolaný chirurg, aby odhalil alokační léčbu před operací.

Pacienti s jejich souhlasem budou vyšetřovateli přijati k účasti po zvážení kritérií pro zařazení a vyloučení.

Zaslepení studie Po randomizaci bude rekrutovaný pacient zařazen do skupiny HAR nebo TARFET. Výsledky randomizace nebudou zaslepeny přijatým pacientům, operujícím chirurgům a odpovědnému lékaři.

Léčebné postupy

Konvenční skupina Hemiarch (HAR):

V celkové anestezii a monitorování transezofageálního echokardiogramu bude provedena střední sternotomie. Pacientům bude nasazen kardiopulmonální bypass s arteriálním přítokem z femorální tepny/axilární tepny/přímá kanylace aorty a žilní dvoustupňová kanylace ouška pravé síně. Zahájí se systémové chlazení na 25 stupňů Celsia. Při teplotě 25 stupňů Celsia a thiopentonovém kómatu začne zástava oběhu. Aorta bude oříznuta na úroveň distálního vzestupného nebo proximálního oblouku. Bude zahájena antegrádní mozková perfuze do brachiocefalické větve oblouku aorty. Distální anastomóza bude provedena mezi cévním štěpem a distální ascendentní aortou/aortálním obloukem. Po dokončení distální anastomózy bude zahájena viscerální a cerebrální systémová perfuze a rewarmování. Proximální ascendentní aorta bude anastomována s proximálním koncem vaskulárního štěpu. Po odvzdušnění se aorta uvolní a pacient bude odstaven z kardiopulmonálního bypassu a dekanylován. Hemostáza a uzávěr sterna budou provedeny podle běžného protokolu příslušné instituce.

Skupina Total Arch Replacement a Frozen Elephant Trunk (TARFET):

V celkové anestezii a monitorování transezofageálního echokardiogramu bude provedena střední sternotomie. Pacientům bude nasazen kardiopulmonální bypass s arteriálním přítokem z femorální tepny/axilární tepny/přímá kanylace aorty a žilní dvoustupňová kanylace ouška pravé síně. Zahájí se systémové chlazení na 25 stupňů Celsia. Při teplotě 25 stupňů Celsia a thiopentonovém kómatu začne zástava oběhu. Aorta bude oříznuta na úroveň distálního oblouku. Bude zahájena antegrádní mozková perfuze do brachiocefalické, levé společné karotidy a levé podklíčkové větve oblouku aorty. Distální anastomóza bude provedena mezi cévním štěpem a distálním obloukem v zóně 2 nebo zóně 3 podle uvážení operujícího chirurga. Po dokončení distální anastomózy bude zahájena viscerální systémová perfuze a zahřívání. Proximální ascendentní aorta bude anastomována proximálním koncem cévního štěpu a následně perfuzí jednotlivých cév hlavy a krku. Po odvzdušnění se aorta uvolní a pacient bude odstaven z kardiopulmonálního bypassu a dekanylován. Hemostáza a uzávěr sterna budou provedeny podle běžného protokolu příslušné instituce.

Přesné místo(a) arteriální kanyly pro HAR a TARFET bude na uvážení operujícího chirurga podle klinického scénáře a intraoperačních nálezů. Tyto parametry budou podle toho zaznamenány a analyzovány.

Perioperační management Peroperační management všech rekrutovaných pacientů je standardizován. Všichni pacienti dostávají profylaktická antibiotika během indukce a do odstranění všech drénů v pooperačním období. Všichni pacienti budou mít invazivní monitorování krevního tlaku pomocí arteriální linie a intravenózní antihypertenzní medikaci s cílem kontrolovat systolický krevní tlak pod 140 mmHg.

Randomizace:

Vhodní pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do skupiny TARFET nebo HAR pomocí počítačového randomizačního schématu s permutovanými bloky, stratifikované podle místa. Randomizační sekvence bude generována nezávislým statistikem a skryta před studijním týmem. Protokol o screeningu bude také vést jednotlivá instituce.

Správa a analýza dat:

Všechna data budou shromažďována a spravována pomocí zabezpečeného webového systému elektronického sběru dat.

Nezávislá Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) bude pravidelně přezkoumávat údaje ze studií a výsledky bezpečnosti a dávat doporučení Řídícímu výboru.

Primární analýza bude provedena na základě záměru léčit, přičemž se bude porovnávat 30denní úmrtnost ze všech příčin mezi těmito dvěma skupinami pomocí chí-kvadrát testu. Sekundární analýzy vyhodnotí další klinické výsledky.

Etické ohledy:

Tato studie bude provedena v souladu s etickými zásadami uvedenými v Helsinské deklaraci. Tento protokol bude předložen ke schválení komisím pro klinickou etiku (CREC) jednotlivých institucí. Klinická zkouška nezačne, dokud nebude získán souhlas CREC. Jakékoli další požadavky stanovené CREC musí být dodrženy. Před sběrem dat bude od každého pacienta získán písemný informovaný souhlas, který konkrétně umožňuje použití klinických záznamů pro účely studie. Pacienti mohou kdykoli během studie odstoupit ze studie bez jakýchkoli předsudků. Údaje budou uchovávány jako důvěrné v zabezpečených kancelářích/místě chirurgického oddělení příslušné instituce po dobu sedmi let.

Důvěrnost:

Všechny laboratorní vzorky, hodnotící formuláře, zprávy a další záznamy budou uloženy, aby bylo možné zachovat důvěrnost účastníků výzkumu a jejich identifikaci pomocí jedinečného ID studie. Všechny klinické záznamy budou uchovávány v zabezpečeném úložném prostoru na chirurgické klinice příslušných institucí. Klinické informace nebudou zveřejněny bez písemného souhlasu účastníka výzkumu s výjimkou případů, kdy je to nutné pro monitorování regulačními orgány a/nebo IRB/EC.

Vyšetřovatelé a všichni zaměstnanci a výzkumní pracovníci zapojení do této studie nesmějí zveřejňovat ani používat žádná data, záznamy nebo jiné nepublikované důvěrné informace k jinému účelu než k provedení studie.

Možná rizika studie:

Akutní disekce aorty je život ohrožující akutní stav s mortalitou kolem 18–25 % ze světových registrů. V obou jednotkách P-I a Co-I mohou výzkumníci dosáhnout 30denní úmrtnosti nižší než 20 % oproti dříve publikované sérii. Studijní tým by měl pečlivě posoudit rizika spojená s každou chirurgickou intervencí a implementovat strategie k minimalizaci těchto rizik, jako jsou přísná kritéria výběru pacientů, pečlivé chirurgické techniky a robustní protokoly perioperační péče. Účastníkům by měly být jasně sděleny potenciální přínosy intervencí studie, včetně zlepšení přežití a snížení komplikací. Návrh studie by se měl zaměřit na maximalizaci potenciálních přínosů pro účastníky a budoucí pacienty a zároveň na minimalizaci rizik. Vyšetřovatelé se domnívají, že pro pacienty ve studii bude minimální riziko.