Sostituzione totale dell'arco con proboscide congelata dell'elefante rispetto alla sostituzione dell'emiarcata nella gestione della dissezione aortica di tipo acuto (TARFET-TAAD)

Obiettivi del progetto:

1. L'obiettivo primario è valutare il tasso di mortalità a 30 giorni per tutte le cause tra i gruppi TARFET e HAR nei pazienti con dissezione aortica acuta di tipo A con lesione all'ingresso oltre l'aorta ascendente.
2. L'obiettivo secondario è valutare l'impatto di TARFET e HAR nei pazienti con ATAAD complicato da sindrome da cattiva perfusione.
3. Il terzo obiettivo comprende il confronto dei tassi di eventi avversi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori (MACCE), della terapia sostitutiva renale, del reintervento aortico e di altri esiti clinici rilevanti entro 30 giorni.

La dissezione aortica acuta di tipo A (ATAAD) e le sue complicanze sono condizioni potenzialmente letali che causano più di 1.400 ricoveri ospedalieri e 300 decessi ogni anno a Hong Kong e causano 172.927 decessi a livello globale nel 2019. Negli ultimi anni si registra un trend in aumento. Data la presentazione iperacuta e la complessità della manifestazione clinica con varie sindromi da cattiva perfusione, la mortalità dell’ATAAD è rimasta elevata in tutti i registri internazionali riportati e nelle serie pubblicate. (IRAD e GERAAD). Per lo stesso motivo, mancano studi clinici di alta qualità e le attuali linee guida si basano in gran parte su studi clinici non randomizzati e studi prospettici (linee guida EACTS/STS/AHA). I dati provenienti dai registri internazionali hanno mostrato che la mortalità degli ATAAD trattati chirurgicamente era di circa il 17-26% e quelli con mal-perfusione avevano una mortalità ancora più elevata. Gli obiettivi primari della terapia chirurgica nell'ATAAD sono la sostituzione dell'aorta toracica ascendente insieme alla rottura dell'ingresso primario, la sigillatura del falso lume (FL) e del sito anastomotico distale, la decompressione del falso lume e la risoluzione della malperfusione distale. La sostituzione convenzionale dell'emiarcata (HAR) è stata la procedura gold standard per l'ATAAD nella maggior parte dei centri di cardiochirurgia in tutto il mondo a causa della relativa semplicità della procedura. Tuttavia, è stato segnalato che circa il 50-70% dei pazienti ha sviluppato una nuova entrata per anastomosi distale (DANE) dopo la procedura dell'emiarcata e per quelli con rottura dell'entrata sull'arco aortico e malperfusione distale, l'emiarcata da sola potrebbe non essere in grado di risolvere il problema a valle. D'altra parte, la sostituzione totale dell'arco e la procedura del tronco d'elefante congelato (TARFET) è una procedura più complessa e tecnicamente impegnativa che potrebbe potenzialmente coprire/resecare la lesione all'ingresso dell'arco ed escludere la lesione sull'aorta toracica discendente prossimale e, quindi, risolvere il mal distale -sindrome da perfusione. Ad oggi, non esiste uno studio di controllo randomizzato per rispondere se la procedura HAR o TARFET sia superiore nei pazienti con ATAAD in cui la rottura dell'ingresso è oltre l'aorta ascendente. I ricercatori mirano a condurre uno studio multicentrico, randomizzato e controllato per confrontare la mortalità a 30 giorni dei pazienti con ATAAD sottoposti a HAR rispetto a TARFET.

Principali domande di ricerca

1. Valutare il tasso di mortalità a 30 giorni per tutte le cause tra i gruppi TARFET e HAR nei pazienti con ATAAD in cui la lesione d'ingresso è oltre l'aorta ascendente.
2. Valutare l'impatto di TARFET e HAR nei pazienti con ATAAD complicato da sindrome da cattiva perfusione.
3. Confrontare i tassi di eventi avversi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori (MACCE), terapia sostitutiva renale, reintervento aortico e altri esiti clinici rilevanti.

Ipotesi Nell'ATAAD con lesione all'ingresso oltre l'aorta ascendente con o senza cattiva perfusione, non vi è alcun beneficio in termini di sopravvivenza eseguendo TARFET rispetto all'HAR

Progettazione dello studio:

Si tratterà di uno studio multicentrico, randomizzato e controllato per confrontare gli esiti clinici di HAR e TARFET in pazienti con dissezione aortica acuta con lesioni di ingresso oltre l'aorta ascendente.

Centri coinvolti

1. Divisione di Chirurgia Cardiotoracica, Dipartimento di Chirurgia, Ospedale Prince of Wales, Università Cinese di Hong Kong, Regione Amministrativa Speciale di Hong Kong
2. Dipartimento di Cardiochirurgia, Facoltà di Medicina, Università di Vienna, Austria: Co-I: Prof Marek Erhlich
3. Divisione di Chirurgia Cardiotoracica, Ospedale Siriraj, Facoltà di Medicina, Università di Mahidol, Tailandia: Co-I: Prof Worawong Slisatkorn

Criteri di inclusione ed esclusione:

Verranno selezionati pazienti consecutivi con dissezione aortica toracica acuta diagnosticata entro 2 settimane dall'esordio dei sintomi con la diagnosi effettuata mediante TC.

Metodologia:

In questo studio, i ricercatori pianificano di reclutare in modo prospettico pazienti consecutivi con ATAAD con lesione all'ingresso oltre l'aorta ascendente e di randomizzarli, dopo il consenso informato, nel gruppo HAR o TARFET. Il team partecipante raccoglierà i parametri clinici e radiologici preoperatori, intraoperatori e postoperatori per due gruppi di pazienti. Il consenso informato scritto, consentendo specificamente l'uso delle cartelle cliniche per questo studio randomizzato, sarà ottenuto da ogni paziente prima della raccolta dei dati. I dati del paziente verranno documentati nei seguenti momenti: preoperatorio, intervento/i, dimissione/i dall'ospedale. La verifica dei dati alla fonte verrà eseguita sul 100% dei pazienti; i dati nel database verranno esaminati e verificati rispetto ai documenti originali esistenti da un assistente di ricerca dedicato. I file di immagini DICOM completi delle scansioni TC verranno valutati dal ricercatore del sito per accertare che i pazienti soddisfino i criteri di inclusione radiologica.

Popolazione in studio Screening e randomizzazione Una sequenza di randomizzazione generata dal computer verrà generata dall'assistente di ricerca utilizzando il software di randomizzazione online. Un totale di 150 pazienti saranno randomizzati 1:1 in uno dei due bracci di trattamento. La randomizzazione a blocchi con dimensione del blocco pari a 8 viene utilizzata per mantenere un buon equilibrio tra ciascun gruppo di trattamento. L'elenco di randomizzazione sarà conservato in una serie di buste a prova di manomissione. Le buste saranno identiche e sigillate. Su ciascuna busta sarà stampato l'identificativo della sperimentazione con un numero progressivo e al suo interno sarà contenuta l'assegnazione del trattamento. Le buste verranno aperte dal chirurgo di turno per rivelare il trattamento di assegnazione prima dell'intervento.

I pazienti, con il loro consenso, verranno reclutati per partecipare dagli investigatori dopo aver considerato i criteri di inclusione ed esclusione.

Studio in cieco Dopo la randomizzazione, il paziente reclutato verrà assegnato al gruppo HAR o TARFET. Il risultato della randomizzazione non sarà nascosto ai pazienti reclutati, ai chirurghi operatori e al medico responsabile.

Procedure di trattamento

Gruppo emiarcato convenzionale (HAR):

In anestesia generale e monitoraggio ecocardiografico transesofageo, verrà eseguita una sternotomia mediana. I pazienti verranno sottoposti a bypass cardiopolmonare con afflusso arterioso dall'arteria femorale/arteria ascellare/incannulazione aortica diretta e incannulazione venosa a due stadi dell'appendice atriale destra. Inizierà il raffreddamento sistemico a 25 gradi Celsius. Ad una temperatura di 25 gradi Celsius e coma da tiopentone, inizierà l'arresto circolatorio. L'aorta verrà tagliata al livello dell'arco distale ascendente o prossimale. Verrà avviata la perfusione cerebrale anterograda al ramo brachiocefalico dell'arco aortico. L'anastomosi distale verrà eseguita tra un innesto vascolare e l'aorta ascendente/arco aortico distale. Una volta completata l'anastomosi distale, verranno avviati la perfusione sistemica e il riscaldamento viscerale e cerebrale. L'aorta ascendente prossimale verrà anastomizzata con l'estremità prossimale dell'innesto vascolare. Dopo la disaerazione, l'aorta verrà declampata e il paziente verrà svezzato dal bypass cardiopolmonare e decannulato. L'emostasi e la chiusura sternale verranno eseguite secondo il protocollo di routine della singola istituzione.

Gruppo Sostituzione dell'Arco Totale e Proboscide dell'Elefante Congelata (TARFET):

In anestesia generale e monitoraggio ecocardiografico transesofageo, verrà eseguita una sternotomia mediana. I pazienti verranno sottoposti a bypass cardiopolmonare con afflusso arterioso dall'arteria femorale/arteria ascellare/incannulazione aortica diretta e incannulazione venosa a due stadi dell'appendice atriale destra. Inizierà il raffreddamento sistemico a 25 gradi Celsius. Ad una temperatura di 25 gradi Celsius e coma da tiopentone, inizierà l'arresto circolatorio. L'aorta verrà tagliata al livello dell'arco distale. Verrà iniziata la perfusione cerebrale anterograda ai rami brachiocefalico, carotide comune sinistra e succlavia sinistra dell'arco aortico. L'anastomosi distale verrà eseguita tra un innesto vascolare e l'arco distale nella zona 2 o nella zona 3 a discrezione del chirurgo operante. Una volta completata l'anastomosi distale, verranno avviati la perfusione sistemica viscerale e il riscaldamento. L'aorta ascendente prossimale verrà anastomizzata con l'estremità prossimale dell'innesto vascolare seguita dalla perfusione dei singoli vasi della testa e del collo. Dopo la disaerazione, l'aorta verrà declampata e il paziente verrà svezzato dal bypass cardiopolmonare e decannulato. L'emostasi e la chiusura sternale verranno eseguite secondo il protocollo di routine della singola istituzione.

L'esatto sito di incannulamento arterioso per HAR e TARFET sarà a discrezione del chirurgo operante in base allo scenario clinico e ai risultati intraoperatori. Questi parametri verranno registrati e analizzati di conseguenza.

Gestione perioperatoria La gestione perioperatoria di tutti i pazienti reclutati è standardizzata. Tutti i pazienti ricevono antibiotici profilattici durante l'induzione e fino alla rimozione di tutti i drenaggi nel periodo postoperatorio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a monitoraggio invasivo della pressione arteriosa con una linea arteriosa e farmaci antipertensivi per via endovenosa volti a controllare la pressione arteriosa sistolica al di sotto di 140 mmHg.

Randomizzazione:

I pazienti idonei verranno randomizzati 1:1 al gruppo TARFET o HAR utilizzando uno schema di randomizzazione computerizzato a blocchi permutati, stratificato per sito. La sequenza di randomizzazione sarà generata da uno statistico indipendente e nascosta al team di studio. Il registro dello screening sarà conservato anche dal singolo istituto.

Gestione e analisi dei dati:

Tutti i dati verranno raccolti e gestiti utilizzando un sistema di acquisizione dati elettronico sicuro e basato sul web.

Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) esaminerà regolarmente i dati dello studio e i risultati sulla sicurezza e formulerà raccomandazioni al comitato direttivo.

L'analisi primaria sarà condotta su base "intention-to-treat", confrontando i tassi di mortalità per tutte le cause a 30 giorni tra i due gruppi utilizzando un test Chi-quadrato. Le analisi secondarie valuteranno gli altri risultati clinici.

Considerazione etica:

Questo studio sarà condotto in conformità con i principi etici della Dichiarazione di Helsinki. Questo protocollo sarà sottoposto ai Comitati di Revisione Etica Clinica (CREC) dei singoli istituti per l'approvazione. L'indagine clinica non inizierà finché non sarà stata ottenuta l'approvazione del CREC. Dovranno essere seguiti eventuali requisiti aggiuntivi imposti dal CREC. Il consenso informato scritto, consentendo specificamente l'uso delle cartelle cliniche per scopi di studio, sarà ottenuto da ogni paziente prima della raccolta dei dati. I pazienti possono ritirarsi dallo studio senza alcun pregiudizio in qualsiasi momento durante lo studio. I dati saranno conservati confidenziali negli uffici/locali sicuri del Dipartimento di Chirurgia dell'istituzione corrispondente per sette anni.

Riservatezza:

Tutti i campioni di laboratorio, i moduli di valutazione, i rapporti e gli altri documenti verranno archiviati deidentificati con un ID studio univoco per mantenere la riservatezza dei partecipanti alla ricerca. Tutta la documentazione clinica sarà conservata in un'area di archiviazione sicura presso il Dipartimento di Chirurgia delle istituzioni corrispondenti. Le informazioni cliniche non verranno rilasciate senza il permesso scritto del partecipante alla ricerca, tranne nei casi necessari per il monitoraggio da parte degli organismi di regolamentazione e/o dell'IRB/CE.

Gli investigatori e tutti i dipendenti e il personale di ricerca coinvolti in questo studio non possono divulgare o utilizzare dati, registrazioni o altre informazioni riservate non pubblicate per scopi diversi dall'esecuzione dello studio.

Potenziali rischi dello studio:

La dissezione aortica acuta è una condizione di emergenza pericolosa per la vita con una mortalità di circa il 18-25% secondo i registri mondiali. In entrambe le unità P-I e Co-I, i ricercatori possono ottenere una mortalità a 30 giorni inferiore al 20% rispetto alle serie precedentemente pubblicate. Il team di studio dovrebbe valutare attentamente i rischi associati a ciascun intervento chirurgico e implementare strategie per ridurre al minimo tali rischi, come rigorosi criteri di selezione dei pazienti, meticolose tecniche chirurgiche e robusti protocolli di gestione perioperatoria. I potenziali benefici degli interventi dello studio, tra cui il miglioramento della sopravvivenza e la riduzione delle complicanze, dovrebbero essere chiaramente comunicati ai partecipanti. Il disegno dello studio dovrebbe mirare a massimizzare i potenziali benefici per i partecipanti e i futuri pazienti, riducendo al minimo i rischi. Gli investigatori ritengono che il rischio per i pazienti dello studio sarà minimo.