Vollständiger Bogenersatz mit gefrorenem Elefantenrüssel versus Hemiarchersatz bei der Behandlung einer akuten Aortendissektion vom Typ A (TARFET-TAAD)

Projektziele:

1. Das Hauptziel besteht darin, die 30-Tage-Gesamtmortalitätsrate zwischen der TARFET- und der HAR-Gruppe bei Patienten mit akuter Aortendissektion vom Typ A mit Eintrittsriss über die aufsteigende Aorta hinaus zu bewerten.
2. Das sekundäre Ziel besteht darin, die Wirkung von TARFET und HAR bei Patienten mit ATAAD mit kompliziertem Mal-Perfusions-Syndrom zu bewerten.
3. Zu den dritten Zielen gehört der Vergleich der Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse (MACCE), der Nierenersatztherapie, der Aortenreintervention und anderer relevanter klinischer Ergebnisse innerhalb von 30 Tagen.

Hintergrund Akute Aortendissektion Typ A (ATAAD) und ihre Komplikationen sind lebensbedrohliche Erkrankungen, die jedes Jahr in Hongkong zu mehr als 1.400 Krankenhauseinweisungen und 300 Todesfällen führen und im Jahr 2019 weltweit 172.927 Todesfälle verursachen. In den letzten Jahren ist eine steigende Tendenz zu erkennen. Angesichts des hyperakuten Erscheinungsbilds und der Komplexität der klinischen Manifestation mit verschiedenen Malperfusionssyndromen blieb die Mortalität von ATAAD in allen international gemeldeten Registern und veröffentlichten Serien hoch. (IRAD und GERAAD). Aus dem gleichen Grund mangelt es an qualitativ hochwertigen klinischen Studien und die aktuelle Leitlinie basiert größtenteils auf nicht randomisierten klinischen Studien und prospektiven Studien (EACTS/STS/AHA-Leitlinie). Daten aus internationalen Registern zeigten, dass die Sterblichkeit bei chirurgisch behandelten ATAAD bei etwa 17–26 % lag und die Sterblichkeit bei Patienten mit schlechter Perfusion sogar noch höher war. Die primären Ziele der chirurgischen Therapie bei ATAAD bestehen darin, die aufsteigende Brustaorta zusammen mit dem primären Eintrittsriss zu ersetzen, das falsche Lumen (FL) und die distale Anastomosenstelle abzudichten, das falsche Lumen zu dekomprimieren und die distale Malperfusion zu beheben. Der konventionelle Hemiarch-Ersatz (HAR) ist aufgrund der relativen Einfachheit des Verfahrens in den meisten herzchirurgischen Zentren auf der ganzen Welt das Goldstandardverfahren für ATAAD. Es wurde jedoch berichtet, dass etwa 50–70 % der Patienten nach dem Hemiarch-Eingriff einen distalen Anastomose-Neuzugang (DANE) entwickelten, und bei Patienten mit Eintrittsriss über dem Aortenbogen und distaler Fehlperfusion kann der Hemiarch allein das Downstream-Problem möglicherweise nicht lösen. Auf der anderen Seite ist der Totalbogenersatz und das Verfahren des gefrorenen Elefantenrüssels (TARFET) ein komplexeres und technisch anspruchsvolleres Verfahren, das möglicherweise den Bogeneintrittsriss abdecken/resezieren und einen Riss über der proximalen absteigenden Brustaorta ausschließen und somit das distale Mal lösen könnte -Perfusionssyndrom. Bisher gibt es keine randomisierte Kontrollstudie zur Frage, ob das HAR- oder TARFET-Verfahren bei Patienten mit ATAAD überlegen ist, bei denen der Eintrittsriss jenseits der aufsteigenden Aorta liegt. Ziel der Forscher ist die Durchführung einer multizentrischen, randomisierten Kontrollstudie zum Vergleich der 30-Tage-Mortalität von Patienten mit ATAAD, die sich einer HAR unterziehen, im Vergleich zu TARFET.

Hauptforschungsfragen

1. Bewertung der 30-Tage-Gesamtmortalitätsrate zwischen der TARFET- und der HAR-Gruppe bei Patienten mit ATAAD, bei denen der Eintrittsriss jenseits der aufsteigenden Aorta liegt.
2. Bewertung der Wirkung von TARFET und HAR bei Patienten mit ATAAD mit kompliziertem Mal-Perfusions-Syndrom.
3. Vergleich der Raten schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse (MACCE), Nierenersatztherapie, Aortenreintervention und anderer relevanter klinischer Ergebnisse.

Hypothese Bei ATAAD mit Eintrittsriss über die aufsteigende Aorta hinaus mit oder ohne Malperfusion gibt es keinen Überlebensvorteil durch die Durchführung von TARFET im Vergleich zu HAR

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich der klinischen Ergebnisse von HAR und TARFET bei Patienten mit akuter Aortendissektion mit Eintrittsriss(en) jenseits der aufsteigenden Aorta.

Beteiligte Zentren

1. Abteilung für Herz-Thorax-Chirurgie, Abteilung für Chirurgie, Prince of Wales Hospital, Chinesische Universität Hongkong, Sonderverwaltungszone Hongkong
2. Abteilung für Herzchirurgie, Medizinische Fakultät, Universität Wien, Österreich: Co-I: Prof. Marek Erhlich
3. Abteilung für Herz-Thorax-Chirurgie, Siriraj-Krankenhaus, Medizinische Fakultät, Mahidol-Universität, Thailand: Co-I: Prof. Worawong Slisatkorn

Einschluss- und Ausschlusskriterien:

Aufeinanderfolgende Patienten mit akuter thorakaler Aortendissektion, die innerhalb von 2 Wochen nach Auftreten der Symptome diagnostiziert wurde und deren Diagnose durch CT-Scan gestellt wurde, werden untersucht.

Methodik:

In dieser Studie planen die Forscher, prospektiv konsekutive Patienten mit ATAAD mit Eintrittsriss jenseits der aufsteigenden Aorta zu rekrutieren und sie nach Einverständniserklärung entweder in die HAR- oder TARFET-Gruppe zu randomisieren. Das teilnehmende Team wird präoperative, intraoperative und postoperative klinische und radiologische Parameter für zwei Patientengruppen sammeln. Vor der Datenerfassung wird von jedem Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, die insbesondere die Verwendung klinischer Aufzeichnungen für diese randomisierte Studie erlaubt. Patientendaten werden zu folgenden Zeitpunkten dokumentiert: Präoperativ, Eingriff(e), Entlassung(en) aus dem Krankenhaus. Die Überprüfung der Quelldaten wird bei 100 % der Patienten durchgeführt. Die Daten in der Datenbank werden von einem engagierten Forschungsassistenten überprüft und anhand vorhandener Quelldokumente verifiziert. Vollständige DICOM-Bilddateien der CT-Scans werden vom Prüfer vor Ort ausgewertet, um festzustellen, ob die Patienten die radiologischen Einschlusskriterien erfüllt haben.

Studienpopulation Screening und Randomisierung Eine computergenerierte Randomisierungssequenz wird vom Forschungsassistenten mithilfe der Online-Randomisierungssoftware erstellt. Insgesamt 150 Patienten werden 1:1 randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt. Um ein ausgewogenes Verhältnis zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen zu gewährleisten, wird eine Blockrandomisierung mit einer Blockgröße von 8 verwendet. Die Randomisierungsliste wird in einem Satz manipulationssicherer Umschläge aufbewahrt. Die Umschläge sind identisch und versiegelt. Auf jedem Umschlag ist die Studienkennung mit fortlaufender Nummer aufgedruckt und auf der Innenseite befindet sich die Behandlungszuordnung. Umschläge werden vor der Operation vom Bereitschaftschirurgen entsiegelt, um die Behandlungszuordnung offenzulegen.

Patienten werden mit ihrer Zustimmung von den Prüfärzten nach Berücksichtigung der Einschluss- und Ausschlusskriterien zur Teilnahme rekrutiert.

Verblindung der Studie Nach der Randomisierung wird der rekrutierte Patient entweder der HAR- oder der TARFET-Gruppe zugeordnet. Es erfolgt keine Verblindung des Randomisierungsergebnisses für die rekrutierten Patienten, die operierenden Chirurgen und den verantwortlichen Kliniker.

Behandlungsverfahren

Konventionelle Hemiarch-Gruppe (HAR):

Unter Vollnarkose und transösophagealer Echokardiogrammüberwachung wird eine mediane Sternotomie durchgeführt. Die Patienten werden an einen kardiopulmonalen Bypass mit arteriellem Zufluss aus der Oberschenkelarterie/Achselarterie/direkter Aortenkanüle und der venösen zweistufigen Kanülierung des rechten Vorhofohrs angeschlossen. Es beginnt mit der systemischen Abkühlung auf 25 Grad Celsius. Bei einer Temperatur von 25 Grad Celsius und Thiopenton-Koma beginnt der Kreislaufstillstand. Die Aorta wird auf die Höhe des distalen aufsteigenden oder proximalen Bogens gekürzt. Es wird mit der antegraden zerebralen Perfusion zum brachiozephalen Ast des Aortenbogens begonnen. Die distale Anastomose wird zwischen einem Gefäßtransplantat und der distalen aufsteigenden Aorta/dem Aortenbogen durchgeführt. Nachdem die distale Anastomose abgeschlossen ist, wird mit der viszeralen und zerebralen systemischen Perfusion und Wiedererwärmung begonnen. Die proximale aufsteigende Aorta wird mit dem proximalen Ende des Gefäßtransplantats anastomosiert. Nach der Entlüftung wird die Aorta entklemmt und der Patient wird vom kardiopulmonalen Bypass entwöhnt und dekanüliert. Blutstillung und Sternumverschluss werden gemäß dem Routineprotokoll der einzelnen Einrichtung durchgeführt.

Total Arch Replacement und Frozen Elephant Trunk-Gruppe (TARFET):

Unter Vollnarkose und transösophagealer Echokardiogrammüberwachung wird eine mediane Sternotomie durchgeführt. Die Patienten werden an einen kardiopulmonalen Bypass mit arteriellem Zufluss aus der Oberschenkelarterie/Achselarterie/direkter Aortenkanüle und der venösen zweistufigen Kanülierung des rechten Vorhofohrs angeschlossen. Es beginnt mit der systemischen Abkühlung auf 25 Grad Celsius. Bei einer Temperatur von 25 Grad Celsius und Thiopenton-Koma beginnt der Kreislaufstillstand. Die Aorta wird auf die Höhe des distalen Bogens gekürzt. Es wird mit der antegraden zerebralen Perfusion des brachiozephalen, linken Arteria carotis communis und des linken Subclavia-Zweiges des Aortenbogens begonnen. Die distale Anastomose wird nach Ermessen des operierenden Chirurgen zwischen einem Gefäßtransplantat und dem distalen Bogen in Zone 2 oder Zone 3 durchgeführt. Nachdem die distale Anastomose abgeschlossen ist, wird mit der viszeralen systemischen Perfusion und Wiedererwärmung begonnen. Die proximale aufsteigende Aorta wird mit dem proximalen Ende des Gefäßtransplantats anastomosiert, gefolgt von einer Perfusion einzelner Kopf- und Halsgefäße. Nach der Entlüftung wird die Aorta entklemmt und der Patient wird vom kardiopulmonalen Bypass entwöhnt und dekanüliert. Blutstillung und Sternumverschluss werden gemäß dem Routineprotokoll der einzelnen Einrichtung durchgeführt.

Die genauen arteriellen Kanülierungsstellen für HAR und TARFET liegen im Ermessen des operierenden Chirurgen entsprechend dem klinischen Szenario und den intraoperativen Befunden. Diese Parameter werden erfasst und entsprechend analysiert.

Perioperatives Management Das perioperative Management aller rekrutierten Patienten ist standardisiert. Alle Patienten erhalten während der Einleitung und bis zur Entfernung aller Drainagen in der postoperativen Phase prophylaktische Antibiotika. Alle Patienten erhalten eine invasive Blutdrucküberwachung mit einer arteriellen Leitung und intravenösen blutdrucksenkenden Medikamenten, um den systolischen Blutdruck auf unter 140 mmHg zu kontrollieren.

Randomisierung:

Geeignete Patienten werden 1:1 der TARFET- oder HAR-Gruppe zugeteilt, wobei ein computergestütztes Randomisierungsschema mit permutierten Blöcken verwendet wird, das nach Standort geschichtet ist. Die Randomisierungssequenz wird von einem unabhängigen Statistiker erstellt und vor dem Studienteam verborgen. Das Screening-Protokoll wird ebenfalls von der einzelnen Institution geführt.

Datenmanagement und -analyse:

Alle Daten werden mithilfe eines sicheren, webbasierten elektronischen Datenerfassungssystems erfasst und verwaltet.

Ein unabhängiges Data and Safety Monitoring Board (DSMB) überprüft regelmäßig die Studiendaten und Sicherheitsergebnisse und gibt dem Lenkungsausschuss Empfehlungen.

Die primäre Analyse wird auf Basis der Intention-to-Treat durchgeführt und vergleicht die 30-Tage-Gesamtmortalitätsraten zwischen den beiden Gruppen mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests. Sekundäranalysen werden die anderen klinischen Ergebnisse bewerten.

Ethische Überlegung:

Diese Studie wird im Einklang mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Dieses Protokoll wird den Clinical Ethical Review Committees (CREC) der einzelnen Institutionen zur Genehmigung vorgelegt. Die klinische Untersuchung darf erst beginnen, wenn die CREC-Genehmigung vorliegt. Alle zusätzlichen Anforderungen des CREC müssen befolgt werden. Vor der Datenerhebung wird von jedem Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, die insbesondere die Verwendung klinischer Aufzeichnungen für Studienzwecke erlaubt. Patienten können jederzeit während der Studie unbeschadet von der Studie zurücktreten. Die Daten werden sieben Jahre lang vertraulich in sicheren Büros/Standorten der Abteilung für Chirurgie der entsprechenden Einrichtung aufbewahrt.

Vertraulichkeit:

Alle Laborproben, Bewertungsformulare, Berichte und anderen Aufzeichnungen werden anonymisiert mit einer eindeutigen Studien-ID gespeichert, um die Vertraulichkeit der Forschungsteilnehmer zu wahren. Alle klinischen Aufzeichnungen werden in einem sicheren Aufbewahrungsbereich in der Abteilung für Chirurgie der entsprechenden Einrichtungen aufbewahrt. Klinische Informationen werden nicht ohne die schriftliche Genehmigung des Forschungsteilnehmers veröffentlicht, es sei denn, dies ist für die Überwachung durch Aufsichtsbehörden und/oder das IRB/die Europäische Kommission erforderlich.

Den Prüfärzten und allen an dieser Studie beteiligten Mitarbeitern und Forschungsmitarbeitern ist es nicht gestattet, Daten, Aufzeichnungen oder andere unveröffentlichte, vertrauliche Informationen für andere Zwecke als die Durchführung der Studie offenzulegen oder zu verwenden.

Mögliche Risiken der Studie:

Akute Aortendissektion ist ein lebensbedrohlicher Notfallzustand mit einer Mortalität von etwa 18–25 % laut weltweiten Registern. Sowohl in der P-I- als auch in der Co-I-Einheit können die Forscher eine 30-Tage-Mortalität von weniger als 20 % gegenüber der zuvor veröffentlichten Serie erreichen. Das Studienteam sollte die mit jedem chirurgischen Eingriff verbundenen Risiken sorgfältig bewerten und Strategien zur Minimierung dieser Risiken implementieren, wie z. B. strenge Patientenauswahlkriterien, sorgfältige chirurgische Techniken und robuste perioperative Managementprotokolle. Die potenziellen Vorteile der Studieninterventionen, einschließlich verbesserter Überlebenschancen und verringerter Komplikationen, sollten den Teilnehmern klar kommuniziert werden. Das Studiendesign sollte darauf abzielen, den potenziellen Nutzen für die Teilnehmer und zukünftigen Patienten zu maximieren und gleichzeitig die Risiken zu minimieren. Die Forscher gehen davon aus, dass das Risiko für die Studienpatienten minimal ist.