Totale boogvervanging met bevroren olifantenslurf versus hemiarchvervanging bij de behandeling van acute aortadissectie type a (TARFET-TAAD)

Projectdoelstellingen:

1. Het primaire doel is het evalueren van het sterftecijfer na 30 dagen, ongeacht de oorzaak, tussen de TARFET- en de HAR-groep bij patiënten met een acute aortadissectie type A met een ingangsscheur voorbij de aorta ascendens.
2. Het secundaire doel is om de impact van TARFET en HAR te evalueren bij patiënten met ATAAD gecompliceerd door malperfusiesyndroom.
3. De derde doelstellingen omvatten het vergelijken van de frequenties van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen (MACCE), nierfunctievervangende therapie, herinterventie van de aorta en andere relevante klinische uitkomsten binnen 30 dagen.

Achtergrond Acute type A aortadissectie (ATAAD) en de complicaties ervan zijn levensbedreigende aandoeningen die elk jaar meer dan 1400 ziekenhuisopnames en 300 sterfgevallen veroorzaken in Hong Kong en wereldwijd 172.927 sterfgevallen veroorzaken in 2019. Er is de laatste jaren sprake van een stijgende trend. Gezien de hyperacute presentatie en complexiteit van de klinische manifestatie met verschillende malperfusiesyndromen, bleef de mortaliteit van ATAAD hoog in alle internationaal gerapporteerde registers en gepubliceerde series. (IRAD en GERAAD). Om dezelfde reden ontbreken klinische onderzoeken van hoge kwaliteit en is de huidige richtlijn grotendeels gebaseerd op niet-gerandomiseerde klinische onderzoeken en prospectieve onderzoeken (EACTS/STS/AHA-richtlijn). Gegevens uit internationale registers toonden aan dat de mortaliteit onder chirurgisch behandelde ATAAD ongeveer 17-26% bedroeg en dat bij degenen met slechte perfusie de mortaliteit zelfs nog hoger was. De primaire doelen van chirurgische therapie bij ATAAD zijn het vervangen van de stijgende thoracale aorta samen met de scheur in de primaire ingang, het afdichten van het valse lumen (FL) en de distale anastomoselocatie, het decomprimeren van het valse lumen en het oplossen van distale slechte perfusie. Conventionele Hemiarch (HAR)-vervanging is de gouden standaardprocedure voor ATAAD in de meeste hartchirurgische centra over de hele wereld vanwege de relatieve eenvoud van de procedure. Er werd echter gemeld dat ongeveer 50-70% van de patiënten distale anastomose new entry (DANE) ontwikkelde na een hemiarch-procedure, en voor degenen met een entry-scheur over de aortaboog en distale slechte perfusie zou hemiarch alleen mogelijk niet in staat zijn het stroomafwaartse probleem op te lossen. Aan de andere kant is de totale boogvervanging en bevroren olifantenslurfprocedure (TARFET) een complexere en technisch veeleisendere procedure die mogelijk de scheur in de boogingang zou kunnen bedekken/reseceren en een scheur over de proximaal aflopende thoracale aorta zou kunnen uitsluiten en zo de distale mal zou kunnen oplossen. -perfusiesyndroom. Tot op heden is er geen gerandomiseerde controlestudie die kan beantwoorden of de HAR- of TARFET-procedure superieur is bij patiënten met ATAAD waarbij de ingangsscheur voorbij de aorta ascendens ligt. De onderzoekers streven ernaar een gerandomiseerde controlestudie in meerdere centra uit te voeren om de 30-daagse mortaliteit van patiënten met ATAAD die HAR ondergaan, te vergelijken met TARFET.

Belangrijkste onderzoeksvragen

1. Om het sterftecijfer na 30 dagen door alle oorzaken te evalueren tussen de TARFET- en HAR-groepen bij patiënten met ATAAD waarbij de ingangsscheur voorbij de aorta ascendens ligt.
2. Om de impact van TARFET en HAR te evalueren bij patiënten met ATAAD gecompliceerd door malperfusiesyndroom.
3. Om de aantallen ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen (MACCE), nierfunctievervangende therapie, herinterventie van de aorta en andere relevante klinische uitkomsten te vergelijken.

Hypothese Bij ATAAD met een ingangsscheur voorbij de aorta ascendens, met of zonder slechte perfusie, is er geen overlevingsvoordeel bij het uitvoeren van TARFET vergeleken met HAR

Studieontwerp:

Dit wordt een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra om de klinische uitkomsten van HAR en TARFET te vergelijken bij patiënten met acute aortadissectie met ingangsscheur(en) voorbij de aorta ascendens.

Betrokken centra

1. Afdeling Cardiothoracale Chirurgie, Afdeling Chirurgie, Prince of Wales Hospital, de Chinese Universiteit van Hong Kong, Hong Kong SAR
2. Afdeling Hartchirurgie, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Wenen, Oostenrijk: Co-I: Prof. Marek Erhlich
3. Afdeling Cardiothoracale Chirurgie, Siriraj Ziekenhuis, Faculteit Geneeskunde, Mahidol Universiteit, Thailand: Co-I: Prof. Worawong Slisatkorn

Opname- en uitsluitingscriteria:

Opeenvolgende patiënten met een acute thoracale aortadissectie, gediagnosticeerd binnen 2 weken na het begin van de symptomen met de diagnose gesteld door middel van een CT-scan, zullen worden gescreend.

Methodologie:

In deze studie zijn de onderzoekers van plan om prospectief opeenvolgende patiënten met ATAAD met een ingangsscheur voorbij de aorta ascendens te rekruteren en hen, na geïnformeerde toestemming, te randomiseren in de HAR- of TARFET-groep. Het deelnemende team zal pre-operatieve, intra-operatieve en post-operatieve klinische en radiologische parameters verzamelen voor twee groepen patiënten. Voorafgaand aan de gegevensverzameling zal van elke patiënt schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen, die specifiek het gebruik van klinische dossiers voor dit gerandomiseerde onderzoek mogelijk maakt. Patiëntgegevens worden op de volgende tijdstippen gedocumenteerd: preoperatief, interventie(s), ontslag(en) uit het ziekenhuis. Verificatie van brongegevens zal worden uitgevoerd bij 100% van de patiënten; gegevens in de database zullen worden beoordeeld en geverifieerd aan de hand van bestaande brondocumenten door een toegewijde onderzoeksassistent. Volledige DICOM-beeldbestanden van de CT-scans zullen worden geëvalueerd door de plaatselijke onderzoeker om er zeker van te zijn dat de patiënten voldeden aan de radiologische inclusiecriteria.

Onderzoekspopulatie Screening en randomisatie Een door de computer gegenereerde randomisatiesequentie wordt door de onderzoeksassistent gegenereerd met behulp van de online randomisatiesoftware. In totaal zullen 150 patiënten 1:1 worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelarmen. Blokrandomisatie met een blokgrootte van 8 wordt gebruikt om een ​​goede balans tussen elke behandelingsgroep te behouden. De randomisatielijst wordt bewaard in een set verzegelde enveloppen. De enveloppen zijn identiek en verzegeld. De proefidentificatie met een volgnummer wordt op elke envelop afgedrukt en aan de binnenkant staat de toewijzing van de behandeling. De enveloppen worden door de dienstdoende chirurg geopend om de toewijzingsbehandeling voorafgaand aan de operatie bekend te maken.

Patiënten zullen, met hun toestemming, door onderzoekers worden gerekruteerd om deel te nemen na overweging van de inclusie- en exclusiecriteria.

Blindering van het onderzoek Na randomisatie wordt de geworven patiënt toegewezen aan de HAR- of TARFET-groep. Er zal geen blindheid zijn voor het resultaat van de randomisatie voor de geworven patiënten, de opererende chirurgen en de verantwoordelijke arts.

Behandelingsprocedures

Conventionele Hemiarch-groep (HAR):

Onder algemene anesthesie en trans-oesofageale echocardiogrammonitoring zal een mediane sternotomie worden uitgevoerd. Patiënten zullen een cardiopulmonale bypass krijgen met arteriële instroom vanuit de dijbeenslagader/okselslagader/directe aortacanulatie en veneuze tweetraps canulatie in het rechter atriumhartoor. Systemische koeling tot 25 graden Celsius zal beginnen. Bij een temperatuur van 25 graden Celsius en een thiopentone coma begint de circulatiestilstand. De aorta wordt bijgesneden tot het niveau van de distale stijgende of proximale boog. Antegrade cerebrale perfusie zal worden gestart naar de brachiocefale tak van de aortaboog. De distale anastomose wordt uitgevoerd tussen een vasculair transplantaat en de distale aorta/aortaboog oplopend. Nadat de distale anastomose is voltooid, wordt gestart met de viscerale en cerebrale systemische perfusie en het opwarmen. De proximale stijgende aorta zal worden geanastomoseerd met het proximale uiteinde van het vaattransplantaat. Na het ontluchten wordt de aorta losgemaakt en wordt de patiënt ontlast van de cardiopulmonale bypass en gedecanuleerd. Hemostase en sternale sluiting zullen worden uitgevoerd volgens het routineprotocol van de individuele instelling.

Total Arch Replacement en Frozen Elephant Trunk-groep (TARFET):

Onder algemene anesthesie en trans-oesofageale echocardiogrammonitoring zal een mediane sternotomie worden uitgevoerd. Patiënten zullen een cardiopulmonale bypass krijgen met arteriële instroom vanuit de dijbeenslagader/okselslagader/directe aortacanulatie en veneuze tweetraps canulatie in het rechter atriumhartoor. Systemische koeling tot 25 graden Celsius zal beginnen. Bij een temperatuur van 25 graden Celsius en een thiopentone coma begint de circulatiestilstand. De aorta wordt bijgesneden tot het niveau van de distale boog. Antegrade cerebrale perfusie zal worden gestart naar de brachiocefale, linker gemeenschappelijke halsslagader en linker subclavia takken van de aortaboog. De distale anastomose zal worden uitgevoerd tussen een vaattransplantaat en de distale boog in zone 2 of zone 3, naar goeddunken van de opererende chirurg. Nadat de distale anastomose is voltooid, wordt gestart met viscerale systemische perfusie en opwarming. De proximale stijgende aorta zal worden geanastomoseerd met het proximale uiteinde van het vasculaire transplantaat, gevolgd door perfusie van individuele hoofd- en nekvaten. Na het ontluchten wordt de aorta losgemaakt en wordt de patiënt ontlast van de cardiopulmonale bypass en gedecanuleerd. Hemostase en sternale sluiting zullen worden uitgevoerd volgens het routineprotocol van de individuele instelling.

De exacte arteriële canulatieplaats(en) voor HAR en TARFET wordt bepaald door de opererende chirurg, afhankelijk van het klinische scenario en de intra-operatieve bevindingen. Deze parameters zullen dienovereenkomstig worden geregistreerd en geanalyseerd.

Perioperatief management Het perioperatief management van alle gerecruteerde patiënten is gestandaardiseerd. Alle patiënten krijgen profylactische antibiotica tijdens de inductie en totdat alle drains in de postoperatieve periode zijn verwijderd. Alle patiënten zullen invasieve bloeddrukmonitoring ondergaan met een arteriële lijn en intraveneuze antihypertensiva die erop gericht zijn de systolische bloeddruk onder de 140 mmHg te houden.

Randomisatie:

Patiënten die in aanmerking komen, worden 1:1 gerandomiseerd naar de TARFET- of HAR-groep met behulp van een geautomatiseerd randomisatieschema met gepermuteerde blokken, gestratificeerd per locatie. De randomisatiereeks wordt gegenereerd door een onafhankelijke statisticus en verborgen gehouden voor het onderzoeksteam. Het screeninglogboek wordt ook bijgehouden door de individuele instelling.

Gegevensbeheer en analyse:

Alle gegevens worden verzameld en beheerd met behulp van een veilig, webgebaseerd elektronisch gegevensregistratiesysteem.

Een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) zal regelmatig de onderzoeksgegevens en veiligheidsresultaten beoordelen en aanbevelingen doen aan de Stuurgroep.

De primaire analyse zal worden uitgevoerd op een 'intention-to-treat'-basis, waarbij de sterftecijfers door alle oorzaken na 30 dagen tussen de twee groepen worden vergeleken met behulp van een Chi-kwadraattest. Secundaire analyses zullen de andere klinische uitkomsten evalueren.

Ethische overweging:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen van de Verklaring van Helsinki. Dit protocol zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de Klinisch Ethische Toetsingscommissies (CREC) van de individuele instelling. Het klinische onderzoek zal pas beginnen nadat de CREC-goedkeuring is verkregen. Eventuele aanvullende eisen opgelegd door de CREC moeten worden nageleefd. Voorafgaand aan het verzamelen van gegevens zal van elke patiënt schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen, die specifiek het gebruik van klinische dossiers voor onderzoeksdoeleinden toestaat. Patiënten kunnen zich op elk moment tijdens het onderzoek zonder vooroordeel terugtrekken uit het onderzoek. Gegevens worden zeven jaar lang vertrouwelijk bewaard in beveiligde kantoren/locatie van de afdeling Chirurgie van de betreffende instelling.

Vertrouwelijkheid:

Alle laboratoriumspecimens, evaluatieformulieren, rapporten en andere gegevens worden geanonimiseerd opgeslagen met een unieke onderzoeks-ID om de vertrouwelijkheid van de onderzoeksdeelnemers te waarborgen. Alle klinische dossiers worden bewaard in een beveiligde opslagruimte op de afdeling Chirurgie van de betreffende instellingen. Klinische informatie zal niet worden vrijgegeven zonder de schriftelijke toestemming van de onderzoeksdeelnemer, behalve indien nodig voor monitoring door regelgevende instanties en/of de IRB/EC.

De onderzoekers en alle medewerkers en onderzoekspersoneel die betrokken zijn bij dit onderzoek mogen geen gegevens, documenten of andere ongepubliceerde, vertrouwelijke informatie openbaar maken of gebruiken voor enig ander doel dan de uitvoering van het onderzoek.

Potentiële risico's van het onderzoek:

Acute aortadissectie is een levensbedreigende noodsituatie met een sterftecijfer van ongeveer 18-25% volgens de wereldregisters. In zowel de P-I- als de Co-I-eenheden kunnen de onderzoekers een 30-dagenmortaliteit van minder dan 20% bereiken ten opzichte van de eerder gepubliceerde serie. Het onderzoeksteam moet de risico's die aan elke chirurgische ingreep zijn verbonden zorgvuldig beoordelen en strategieën implementeren om deze risico's te minimaliseren, zoals strenge criteria voor patiëntselectie, zorgvuldige chirurgische technieken en robuuste peri-operatieve managementprotocollen. De potentiële voordelen van de onderzoeksinterventies, waaronder verbeterde overleving en minder complicaties, moeten duidelijk aan de deelnemers worden gecommuniceerd. Het onderzoeksontwerp moet gericht zijn op het maximaliseren van de potentiële voordelen voor de deelnemers en toekomstige patiënten, terwijl de risico's worden geminimaliseerd. De onderzoekers zijn van mening dat er een minimaal risico zal zijn voor de onderzoekspatiënten.