Całkowita wymiana łuku zamrożonym trąbą słonia a wymiana Hemiracha w leczeniu ostrego rozwarstwienia aorty typu a (TARFET-TAAD)

Cele projektu:

1. Głównym celem badania jest ocena współczynnika śmiertelności 30-dniowej ze wszystkich przyczyn w grupach otrzymujących TARFET i HAR u pacjentów z ostrym rozwarstwieniem aorty typu A z rozdarciem wlotowym poza aortą wstępującą.
2. Drugorzędnym celem jest ocena wpływu TARFET i HAR u pacjentów z ATAAD powikłanym zespołem złej perfuzji.
3. Trzeci cel obejmuje porównanie częstości występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych (MACCE), terapii nerkozastępczej, ponownej interwencji aortalnej i innych istotnych wyników klinicznych w ciągu 30 dni.

Kontekst Ostre rozwarstwienie aorty typu A (ATAAD) i jego powikłania to stany zagrażające życiu, które co roku są przyczyną ponad 1400 przyjęć do szpitala i 300 zgonów w Hongkongu, a w 2019 r. powodują 172 927 zgonów na całym świecie. W ostatnich latach można zaobserwować tendencję wzrostową. Biorąc pod uwagę nadostry przebieg i złożoność objawów klinicznych z różnymi zespołami nieprawidłowej perfuzji, śmiertelność z powodu ATAAD pozostaje wysoka we wszystkich międzynarodowych rejestrach i opublikowanych seriach. (IRAD i GERAAD). Z tego samego powodu brakuje wysokiej jakości badań klinicznych, a obecne wytyczne w dużej mierze opierają się na nierandomizowanych badaniach klinicznych i badaniach prospektywnych (wytyczne EACTS/STS/AHA). Dane z rejestrów międzynarodowych wykazały, że śmiertelność w przypadku ATAAD leczonych chirurgicznie wynosiła około 17–26%, a u osób z nieprawidłową perfuzją była jeszcze wyższa. Podstawowymi celami leczenia chirurgicznego w ATAAD jest wymiana wstępującej aorty piersiowej wraz z pierwotnym rozdarciem wlotowym, uszczelnienie fałszywego światła (FL) i dystalnego miejsca zespolenia oraz dekompresja fałszywego światła i usunięcie dystalnej nieprawidłowej perfuzji. Konwencjonalna wymiana Hemiarcha (HAR) jest złotym standardem w przypadku ATAAD w większości ośrodków kardiochirurgicznych na całym świecie ze względu na względną prostotę procedury. Jednak u około 50–70% pacjentów zgłoszono rozwój zespolenia dystalnego z nowym wejściem (DANE) po zabiegu połowiczym, a w przypadku pacjentów z rozdarciem wejścia nad łukiem aorty i dystalną nieprawidłową perfuzją sam hemiarach może nie być w stanie rozwiązać problemu w dalszej części tętnicy. Z drugiej strony, całkowita wymiana łuku i zabieg zamrożenia tułowia słonia (TARFET) to bardziej złożona i wymagająca technicznie procedura, która może potencjalnie pokryć/wyciąć rozdarcie wejścia łuku i wykluczyć rozdarcie bliższej części aorty piersiowej zstępującej, a tym samym rozwiązać dystalny problem -zespół perfuzyjny. Do chwili obecnej nie przeprowadzono randomizowanego badania kontrolnego, które pozwoliłoby odpowiedzieć na pytanie, czy metoda HAR lub TARFET jest lepsza u pacjentów z ATAAD, u których przedarcie wlotowe znajduje się poza aortą wstępującą. Celem badaczy jest przeprowadzenie wieloośrodkowego, randomizowanego badania kontrolnego w celu porównania 30-dniowej śmiertelności pacjentów z ATAAD poddanych HAR i TARFET.

Główne pytania badawcze

1. Ocena współczynnika śmiertelności 30-dniowej ze wszystkich przyczyn pomiędzy grupami TARFET i HAR u pacjentów z ATAAD, u których przedarcie wlotowe znajduje się poza aortą wstępującą.
2. Ocena wpływu TARFET i HAR u pacjentów z ATAAD powikłanym zespołem nieprawidłowej perfuzji.
3. Porównanie częstości występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych (MACCE), terapii nerkozastępczej, ponownej interwencji aortalnej i innych istotnych wyników klinicznych.

Hipoteza W przypadku ATAAD z rozdarciem wlotowym poza aortą wstępującą, z lub bez nieprawidłowej perfuzji, wykonanie TARFET nie zapewnia korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z HAR

Projekt badania:

Będzie to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu porównanie wyników klinicznych metod HAR i TARFET u pacjentów z ostrym rozwarstwieniem aorty z pęknięciem(ami) wejściowymi poza aortą wstępującą.

Zaangażowane ośrodki

1. Oddział Chirurgii Kardiotorakochirurgii, Oddział Chirurgii, Szpital Księcia Walii, Uniwersytet Chiński w Hongkongu, Hongkong SAR
2. Klinika Kardiochirurgii, Wydział Lekarski Uniwersytetu Wiedeńskiego, Austria: Co-I: prof. Marek Erhlich
3. Oddział Chirurgii Kardiotorakochirurgii, Szpital Siriraj, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mahidol, Tajlandia: Co-I: Prof. Worawong Slisatkorn

Kryteria włączenia i wykluczenia:

Badaniu przesiewowemu poddawani będą kolejni pacjenci z ostrym rozwarstwieniem aorty piersiowej zdiagnozowanym w ciągu 2 tygodni od wystąpienia objawów, którego rozpoznanie ustalono na podstawie tomografii komputerowej.

Metodologia:

W tym badaniu badacze planują prospektywną rekrutację kolejnych pacjentów z ATAAD z rozdarciem wlotowym poza aortą wstępującą i przydzielali ich losowo, po uzyskaniu świadomej zgody, do grupy HAR lub TARFET. Zespół uczestniczący będzie zbierał przedoperacyjne, śródoperacyjne i pooperacyjne parametry kliniczne i radiologiczne dla dwóch grup pacjentów. Przed zebraniem danych od każdego pacjenta zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda, w szczególności zezwalająca na wykorzystanie dokumentacji klinicznej w tym randomizowanym badaniu. Dane pacjenta będą dokumentowane w następujących momentach: okres przedoperacyjny, interwencje, wypis ze szpitala. Weryfikacja danych źródłowych zostanie przeprowadzona u 100% pacjentów; dane w bazie zostaną sprawdzone i zweryfikowane z istniejącą dokumentacją źródłową przez dedykowanego asystenta badawczego. Kompletne pliki obrazów DICOM zawierające skany tomografii komputerowej zostaną ocenione przez badacza ośrodka w celu sprawdzenia, czy pacjenci spełnili kryteria włączenia do badania radiologicznego.

Populacja badana Badania przesiewowe i randomizacja Asystent badawczy wygeneruje komputerowo sekwencję randomizacji, korzystając z internetowego oprogramowania do randomizacji. Łącznie 150 pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do jednego z dwóch ramion leczenia. Randomizację bloków o wielkości bloku wynoszącej 8 stosuje się w celu utrzymania dobrej równowagi w każdej grupie terapeutycznej. Lista randomizacyjna będzie przechowywana w zestawie kopert zabezpieczających przed manipulacją. Koperty będą identyczne i zapieczętowane. Na każdej kopercie wydrukowany zostanie identyfikator badania wraz z numerem porządkowym, a w środku będzie umieszczony przydział leczenia. Koperty zostaną otwarte przez dyżurującego chirurga w celu ujawnienia przydziału zabiegu przed zabiegiem.

Pacjenci, za ich zgodą, zostaną zrekrutowani do udziału w badaniu przez badaczy po rozważeniu kryteriów włączenia i wykluczenia.

Zaślepienie badania Po randomizacji zrekrutowany pacjent zostanie przydzielony do grupy HAR lub TARFET. Nie będzie zaślepiania wyników randomizacji rekrutowanych pacjentów, chirurgów operujących i lekarza prowadzącego.

Procedury leczenia

Konwencjonalna grupa Hemiracha (HAR):

W znieczuleniu ogólnym i pod kontrolą echokardiogramu przezprzełykowego zostanie wykonana sternotomia pośrodkowa. Pacjenci zostaną poddani bajpasowi krążeniowo-oddechowemu z napływem tętniczym z tętnicy udowej/tętnicy pachowej/bezpośredniej kaniulacji aorty i dwustopniowej kaniulacji żylnej uszka prawego przedsionka. Rozpocznie się chłodzenie systemowe do 25 stopni Celsjusza. Przy temperaturze 25 stopni Celsjusza i śpiączce tiopentonowej rozpocznie się zatrzymanie krążenia. Aorta zostanie przycięta do poziomu dalszego łuku wstępującego lub bliższego. Rozpocznie się postępująca perfuzja mózgowa do gałęzi ramienno-głowowej łuku aorty. Zespolenie dystalne zostanie wykonane pomiędzy przeszczepem naczyniowym a dystalną aortą wstępującą/łukiem aorty. Po zakończeniu zespolenia dystalnego rozpoczyna się perfuzja ogólnoustrojowa trzewna i mózgowa oraz rozgrzewanie. Proksymalna część aorty wstępującej zostanie zespolona z proksymalnym końcem przeszczepu naczyniowego. Po odpowietrzeniu aorta zostanie zwolniona, a pacjent zostanie odłączony od krążenia pozaustrojowego i zdekaniulowany. Hemostaza i zamknięcie mostka zostaną wykonane zgodnie z rutynowym protokołem danej placówki.

Grupa całkowitej wymiany łuku i zamarzniętej trąby słonia (TARFET):

W znieczuleniu ogólnym i pod kontrolą echokardiogramu przezprzełykowego zostanie wykonana sternotomia pośrodkowa. Pacjenci zostaną poddani bajpasowi krążeniowo-oddechowemu z napływem tętniczym z tętnicy udowej/tętnicy pachowej/bezpośredniej kaniulacji aorty i dwustopniowej kaniulacji żylnej uszka prawego przedsionka. Rozpocznie się chłodzenie systemowe do 25 stopni Celsjusza. Przy temperaturze 25 stopni Celsjusza i śpiączce tiopentonowej rozpocznie się zatrzymanie krążenia. Aorta zostanie przycięta do poziomu łuku dystalnego. Rozpocznie się postępująca perfuzja mózgowa do tętnicy ramienno-głowowej, lewej gałęzi szyjnej wspólnej i lewej gałęzi podobojczykowej łuku aorty. Zespolenie dystalne zostanie wykonane pomiędzy przeszczepem naczyniowym a łukiem dystalnym w strefie 2 lub 3, według uznania chirurga operującego. Po zakończeniu zespolenia dystalnego rozpoczyna się perfuzja ogólnoustrojowa trzewna i rozgrzewanie. Proksymalna aorta wstępująca zostanie zespolona z proksymalnym końcem przeszczepu naczyniowego, po czym nastąpi perfuzja poszczególnych naczyń głowy i szyi. Po odpowietrzeniu aorta zostanie zwolniona, a pacjent zostanie odłączony od krążenia pozaustrojowego i zdekaniulowany. Hemostaza i zamknięcie mostka zostaną wykonane zgodnie z rutynowym protokołem danej placówki.

Dokładne miejsce kaniulacji tętniczej w przypadku HAR i TARFET zostanie ustalone przez chirurga operującego, zgodnie ze scenariuszem klinicznym i wynikami śródoperacyjnymi. Parametry te zostaną odpowiednio zarejestrowane i przeanalizowane.

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym Postępowanie w okresie okołooperacyjnym u wszystkich włączonych pacjentów jest ustandaryzowane. Wszyscy pacjenci otrzymują profilaktycznie antybiotyki w okresie indukcji oraz do czasu usunięcia wszystkich drenów w okresie pooperacyjnym. Wszyscy pacjenci będą poddani inwazyjnemu monitorowaniu ciśnienia krwi za pomocą cewnika tętniczego i dożylnym podawaniu leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania skurczowego ciśnienia krwi do wartości poniżej 140 mmHg.

Randomizacja:

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy TARFET lub HAR przy użyciu skomputeryzowanego schematu randomizacji z blokami permutowanymi, stratyfikowanego według miejsca. Sekwencja randomizacji zostanie wygenerowana przez niezależnego statystyka i ukryta przed zespołem badawczym. Dziennik badań przesiewowych będzie również prowadzony przez daną instytucję.

Zarządzanie i analiza danych:

Wszystkie dane będą gromadzone i zarządzane przy użyciu bezpiecznego, internetowego elektronicznego systemu gromadzenia danych.

Niezależna Rada Monitorująca Dane i Bezpieczeństwo (DSMB) będzie regularnie przeglądać dane z badań i wyniki dotyczące bezpieczeństwa oraz przedstawiać zalecenia Komitetowi Sterującemu.

Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia, porównując 30-dniowe współczynniki umieralności ze wszystkich przyczyn pomiędzy obiema grupami przy użyciu testu Chi-kwadrat. Analizy wtórne pozwolą ocenić inne wyniki kliniczne.

Względy etyczne:

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi zawartymi w Deklaracji Helsińskiej. Niniejszy protokół zostanie przedłożony do zatwierdzenia Komisji ds. Oceny Etycznej Klinicznej (CREC) danej instytucji. Badanie kliniczne nie rozpocznie się do czasu uzyskania zgody CREC. Należy przestrzegać wszelkich dodatkowych wymogów nałożonych przez CREC. Przed zebraniem danych od każdego pacjenta zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda, w szczególności zezwalająca na wykorzystanie dokumentacji klinicznej do celów badania. Pacjenci mogą wycofać się z badania bez żadnych uprzedzeń w dowolnym momencie jego trwania. Dane będą przechowywane w poufności w bezpiecznych biurach/lokalizacjach Oddziału Chirurgii odpowiedniej instytucji przez siedem lat.

Poufność:

Wszystkie próbki laboratoryjne, formularze oceny, raporty i inna dokumentacja będą przechowywane bez identyfikacji za pomocą unikalnego identyfikatora badania, aby zachować poufność uczestnika badania. Cała dokumentacja kliniczna będzie przechowywana w bezpiecznym miejscu na Oddziale Chirurgii odpowiednich instytucji. Informacje kliniczne nie zostaną ujawnione bez pisemnej zgody uczestnika badania, chyba że jest to konieczne do monitorowania przez organy regulacyjne i/lub IRB/EC.

Badacze oraz wszyscy pracownicy i pracownicy naukowi zaangażowani w to badanie nie mogą ujawniać ani wykorzystywać żadnych danych, zapisów ani innych niepublikowanych, poufnych informacji w żadnym celu innym niż przeprowadzenie badania.

Potencjalne ryzyko badania:

Ostre rozwarstwienie aorty jest stanem nagłym zagrażającym życiu, a śmiertelność według światowych rejestrów wynosi około 18–25%. Zarówno na oddziałach P-I, jak i Co-I badacze mogą osiągnąć śmiertelność 30-dniową mniejszą niż 20% w porównaniu z wcześniej opublikowaną serią. Zespół badawczy powinien dokładnie ocenić ryzyko związane z każdą interwencją chirurgiczną i wdrożyć strategie minimalizujące to ryzyko, takie jak rygorystyczne kryteria selekcji pacjentów, skrupulatne techniki chirurgiczne i solidne protokoły postępowania okołooperacyjnego. Uczestnikom należy jasno przekazać potencjalne korzyści wynikające z interwencji objętych badaniem, w tym poprawę przeżycia i zmniejszenie powikłań. Projekt badania powinien mieć na celu maksymalizację potencjalnych korzyści dla uczestników i przyszłych pacjentów, przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka. Badacze uważają, że ryzyko dla pacjentów biorących udział w badaniu będzie minimalne.