Hodnocení farmakokinetiky indukce CYP3A4 vamorolonem midazolamem (citlivý substrát CYP 3A4)

Kritéria zahrnutí:

1. Věk 18 až 55 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Subjekt je zjevně zdravý, jak bylo stanoveno lékařským hodnocením včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, laboratorních testů a EKG.
3. Tělesná hmotnost ≥ 50 kg a BMI ≥ 18 kg/m2 a ≤ 29,9 kg/m2 při screeningu.

4. Muž a žena. Používání antikoncepce muži a ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

   Muži:

   • Pokud je subjektem sexuálně aktivní muž a není chirurgicky sterilizován, musí být ochoten:

   • Zdržet se pohlavního styku popř
   • Používejte kondom a jinou formu antikoncepce (např. spermicid, IUD, antikoncepční pilulky užívané partnerkou), pokud máte pohlavní styk se ženou, která by mohla otěhotnět.
   • Při pohlavním styku s těhotnými nebo kojícími ženami používejte kondom.
   • Nesmí zplodit dítě a musí se zdržet darování spermatu od podání první dávky a až 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby.

   Ženské subjekty:

   Všechny ženy (bez ohledu na jejich postavení, tzn. WOCBP a WONCBP; definice viz část 10.4.1) musí mít negativní sérový β-hCG těhotenský test před zahájením studijní léčby. Hladiny FSH u žen s podezřením na postmenopauzální období musí být > 30 mIU/ml.

   Vamorolon má potenciál indukovat CYP3A4, což může mít za následek snížení účinnosti antikoncepčních přípravků, které jsou metabolizovány CYP3A4, jako jsou hormonální antikoncepce, pokud jsou podávány současně s vamorolonem. Proto je hormonální antikoncepce jakýmkoliv způsobem podání kontraindikována.

   Ženy účastnící se studie musí být buď:

   • WONCBP nebo

   • WOCBP s použitím jedné z následujících antikoncepčních metod a kondomu po dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po jejím ukončení:

     • IUD během studie a až 3 měsíce po posledním podání studijní léčby
     • Jakékoli IUD s publikovanými údaji, které ukazují, že nejnižší očekávaná míra selhání je menší než 1 % ročně (ne všechna IUD splňují tato kritéria)
     • Jakékoli jiné metody s publikovanými údaji ukazujícími, že nejnižší očekávaná míra selhání u antikoncepce je menší než 1 % ročně, popř
     • abstinence od pohlavního styku po dobu 2 týdnů před expozicí studovaným léčbám, během klinické studie až do 3 měsíců po přerušení studované léčby, nebo
     • Mít mužského partnera, který je sterilní před vstupem ženy do studie a je jediným sexuálním partnerem této ženy během období studie.

   Zkoušející je odpovědný za přezkoumání lékařské anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

5. Subjekt je nekuřák po dobu alespoň 3 měsíců před vystavením studijní léčbě. Subjekt se také musí zdržet používání jiných produktů obsahujících nikotin (např. nikotinové náplasti, žvýkačky nebo e-cigarety) po dobu alespoň 3 měsíců před vystavením studijní léčbě.
6. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v části 10.1, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu před jakýmkoli specifickým postupem klinické studie.
7. Systolický krevní tlak vleže ≥ 90 mmHg a ≤ 140 mmHg; diastolický krevní tlak ≥ 50 mmHg a ≤ 90 mmHg a tepová frekvence ≥ 45 bpm a ≤ 90 bpm a tělesná teplota bubínku ≥ 35,0 °C a ≤ 37,5 °C při screeningu.
8. Subjekty musí být schopny dobře komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky protokolu, pokyny a omezení související s protokolem (např. omezení stravy, tekutin a životního stylu od screeningu po dokončení studie; Část 5.3).

9. Subjekty musí být schopny spolknout studijní léčbu podle protokolu.

   Kritéria vyloučení:

10. Anamnéza klinicky významných abnormalit nebo anamnéza/rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, strukturálních srdečních abnormalit (včetně, ale bez omezení na ně, hypertrofické kardiomyopatie, valvulopatie a vrozených vad) nebo kardiogenní synkopy.

11. Abnormální EKG, definované jako:

    • PR > 215 ms a < 100 ms, komplex QRS > 120 ms; QTcF > 450 ms při automatickém čtení
    • Jakékoli klinicky významné abnormality ST/T vlny
    • Jakékoli síňové nebo ventrikulární arytmie
12. Minulá anamnéza infarktu myokardu, anginy pectoris, aterosklerózy nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze).
13. Anamnéza peptických vředů, divertikulitidy a nespecifické ulcerózní kolitidy.
14. Anamnéza stížností na časté závratě a/nebo zvracení nebo závratě ("časté" definované jako výskyt se vyskytuje více než jednou za týden) nebo anamnéza/nebo přítomná spánková apnoe.
15. Jakákoli anamnéza nebo důkaz jakéhokoli klinicky relevantního gastrointestinálního, respiračního, jaterního, renálního, endokrinologického, hematologického, imunologického, metabolického, genitourinárního, plicního, neurologického, dermatologického, muskuloskeletálního a/nebo jiného závažného onemocnění nebo zhoubného nádoru, jak bylo stanoveno lékařským vyšetřením (včetně fyzikální vyšetření) schopné významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představovat riziko při užívání studijní léčby; nebo zasahování do interpretace dat.
16. Známý Gilbertův syndrom.
17. Jakákoli klinicky relevantní anamnéza alergických stavů vyžadujících hospitalizaci nebo prodlouženou systémovou léčbu (včetně lékových alergií, alergického astmatu, ekzému, alergií vyžadujících léčbu kortikosteroidy nebo anafylaktických reakcí); ale s vyloučením neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování nebo alergické kontaktní senzibilizace (např. alergie na nikl).
18. Známá nebo předpokládaná přecitlivělost nebo kontraindikace na vamorolon a/nebo midazolam nebo kteroukoli složku použitého přípravku.
19. Relevantní aktuální akutní nebo chronické/rekurentní virové, bakteriální, plísňové nebo parazitární infekce (např. infekce plic/horních cest dýchacích, gastrointestinální, močové, kožní nebo ORL infekce) při screeningu nebo během 28 dnů před podáním studijní léčby.

20. Užívání jakýchkoli souběžných léků nebo jakýchkoli léků / léků (včetně doplňků stravy, přírodních a rostlinných léků a hormonální substituční terapie) během 2 týdnů nebo 5násobku poločasu příslušného léku, podle toho, co je delší, před prvním podáním studijní léčby.

    Povoleno je příležitostné užívání paracetamolu do 2 g/den nebo ibuprofenu do 1,2 g/den (léčivé přípravky v originálním balení, schválené a uváděné na trh v Německu).

    Perorální, injekční a implantabilní antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.1, jsou povoleny.

21. Předchozí expozice vamorolonu.
22. Jakékoli použití kortikoidů během 6 měsíců před prvním podáním studované léčby.
23. Podávání živých, atenuovaných, replikačně kompetentních vakcín během 6 týdnů před prvním podáním studijní léčby do 2 týdnů po následné návštěvě. Podání vakcín na bázi vektoru nebo mRNA COVID-19 během 2 týdnů před prvním podáním studijní léčby do 2 týdnů po následné návštěvě.
24. Léčba biologickými činidly (jako jsou monoklonální protilátky včetně léků na trhu) během 3 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním studijní léčby.
25. Použití jakéhokoli hodnoceného léku nebo účast v jakékoli klinické studii během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před očekávaným datem prvního podání studijní léčby nebo plánováním užívání jiných testovaných léků během studie.
26. Pozitivní výsledky pro HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1 a 2 a HIV 1-p24 antigen při screeningu.
27. Pozitivní screening na alkohol, návykové látky a kotinin při screeningu.
28. Zvýšení ALT > 1,1 x ULN, AST > 1,2 x ULN, sérového bilirubinu > 1,2 x ULN, kreatininu > 1,1 x ULN a a HbA1c > ULN při screeningu. Rozhodnutí případ od případu týkající se jakékoli abnormality musí být před zařazením projednáno se sponzorem.
29. TSH mimo normální rozmezí.
30. eGFR na základě CKD-EPI (podrobnosti pro výpočet viz část 10.2) < 90 ml/min při screeningu.
31. Koncentrace draslíku nebo hořčíku v krvi pod spodní hranicí normálu při screeningu.
32. Subjekty, které nejsou ochotny dodržovat antikoncepční požadavky.
33. Vyšší než nízkoriziková spotřeba alkoholu, tj. spotřeba průměrného týdenního příjmu alkoholu > 21 jednotek/týden u mužů a > 14 jednotek/týden u žen. 1 jednotka (12 g) odpovídá 0,3 l piva/den nebo 0,12 l vína/den nebo 1 sklenici (při 2 cl) lihovin/den.
34. Nadměrná konzumace potravin nebo nápojů obsahujících kofein nebo xantin (> 5 šálků kávy denně nebo ekvivalent) nebo neschopnost přestat konzumovat 48 hodin před prvním plánovaným podáním studijní léčby.
35. Konzumace alkoholu 48 hodin před nástupem.
36. Konzumace vysokých dávek produktů obsahujících resveratrol nebo produktů s vlastnostmi indukujícími nebo inhibujícími enzymy (podrobnosti viz část 5.3.1) 14 dní před prvním podáním studijní léčby.
37. Pravidelná konzumace potravin obsahujících mák před prvním podáním studijní léčby.
38. Jakékoli užívání návykových látek nebo zneužívání alkoholu během 1 měsíce před podáním dávky.
39. Subjekt s vegetariánskou, veganskou nebo omezenou dietou (např. bezlepkovou) nebo neochotný nebo schopný jíst kompletní standardní jídla.
40. Žena, která byla těhotná během 6 měsíců před screeningem nebo kojila nebo kojila během 3 měsíců před screeningem nebo plánuje otěhotnět během období klinické studie a po dobu 3 měsíců po podání závěrečné studijní léčby.
41. Darování nebo ztráta více než 400 ml krve nebo obdržení transfuze jakékoli krve nebo krevních produktů během 30 dnů nebo darovaná plazma během 30 dnů před prvním podáním studijní léčby.
42. Náročná fyzická aktivita do 72 hodin do přijetí.
43. Zaměstnanec sponzora, skupiny Nuvisan nebo jiné smluvní výzkumné organizace zapojené do klinické studie.
44. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům, případně uvěznění a zranitelné subjekty.
45. Neschopnost porozumět zkoušejícímu nebo s ním spolehlivě komunikovat nebo se zkoušejícím domnívat, že není schopen nebo pravděpodobně nebude spolupracovat s požadavky protokolu, pokyny a omezeními souvisejícími se studií.
46. Historie nedodržování lékařských režimů a subjekty, které jsou považovány za potenciálně nespolehlivé (např. odmítají dodržovat studijní předpisy).
47. Jakékoli další podmínky nebo faktory, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat průběh studie.
48. Změny zdravotního stavu ve srovnání se screeningem podle posouzení vyšetřovatele.
49. Tělesná hmotnost < 50 kg.
50. Změny v předchozí/souběžné léčbě ve srovnání se screeningem, jak posoudil zkoušející.
51. Pozitivní screening na alkohol, drogy a kotinin test při přijetí.
52. Změny v dalších vylučovacích kritériích ve srovnání se screeningem, jak posoudil zkoušející.