Evaluering av Vamorolone CYP3A4-induksjon på midazolam (et sensitivt CYP 3A4-substrat) farmakokinetikk

Inkluderingskriterier:

1. Alder fra 18 til 55 år inklusive, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
2. Forsøkspersonen er åpenlyst frisk etter medisinsk vurdering, inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, laboratorietester og EKG.
3. Kroppsvekt ≥ 50 kg og en BMI ≥ 18 kg/m2 og ≤ 29,9 kg/m2 ved screening.

4. Mann og kvinne. Prevensjonsbruk av menn og kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

   Mannlige emner:

   • Hvis forsøkspersonen er en seksuelt aktiv mann og ikke kirurgisk sterilisert, må han være villig til å:

   • Avstå fra seksuell omgang eller
   • Bruk kondom pluss en annen form for prevensjon (f.eks. sæddrepende middel, spiral, p-piller tatt av kvinnelig partner) hvis du har samleie med en kvinne som kan bli gravid.
   • Bruk kondom under samleie med gravide eller ammende kvinner.
   • Må ikke bli far til barn og må avstå fra å donere sæd fra administrering av den første dosen og inntil 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

   Kvinnelige fag:

   Alle kvinner (uavhengig av status, dvs. WOCBP og WONCBP; for definisjoner se avsnitt 10.4.1) må ha en negativ serum β-hCG graviditetstest før oppstart av studiebehandlingene. FSH-nivåer av mistenkte postmenopausale kvinner må være > 30 mIU/ml.

   Vamorolone har potensial til å indusere CYP3A4, noe som kan resultere i en reduksjon i effektiviteten til prevensjonsmidler som metaboliseres av CYP3A4, slik som hormonelle prevensjonsmidler, når de administreres sammen med vamorolone. Derfor er hormonelle prevensjonsmidler uansett administrasjonsmåte kontraindisert.

   Kvinner som deltar i studien må være enten:

   • WONCBP eller

   • WOCBP bruker, i løpet av studiens lengde og i minst 3 måneder etter avsluttet studiebehandling, 1 av følgende prevensjonsmetoder pluss kondom:

     • IUD under studien og inntil 3 måneder etter siste administrering av studiebehandlingene
     • Enhver spiral med publiserte data som viser at den laveste forventede feilraten er mindre enn 1 % per år (ikke alle spiraler oppfyller disse kriteriene)
     • Eventuelle andre metoder med publiserte data som viser at den laveste forventede feilraten for prevensjon er mindre enn 1 % per år, eller
     • Avholde fra samleie i 2 uker før eksponering for studiebehandlingene, gjennom hele den kliniske studien inntil 3 måneder etter seponering av studiebehandlingene, eller
     • Ha en mannlig partner som er steril før kvinnens inntreden i studien og er den eneste seksuelle partneren for denne kvinnen i studieperioden.

   Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

5. Forsøkspersonen er ikke-røyker i minst 3 måneder før eksponering for studiebehandlingene. Forsøkspersonen må også ha avstått fra bruk av andre nikotinholdige produkter (f.eks. nikotinplaster, tyggegummi eller e-sigaretter) i minst 3 måneder før eksponering for studiebehandlingene.
6. I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i avsnitt 10.1, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen før enhver klinisk studiespesifikk prosedyre.
7. Ryggliggende systolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg og ≤ 140 mmHg; diastolisk blodtrykk ≥ 50 mmHg og ≤ 90 mmHg og pulsfrekvens ≥ 45 bpm og ≤ 90 bpm, og trommehinne kroppstemperatur ≥ 35,0 °C og ≤ 37,5 °C ved screening.
8. Forsøkspersonene må være i stand til å kommunisere godt med etterforskeren og overholde protokollkravene, instruksjonene og protokollrelaterte restriksjoner (f. kostholds-, væske- og livsstilsbegrensninger fra screening til studien er fullført; avsnitt 5.3).

9. Forsøkspersonene må kunne svelge studiebehandlingene i henhold til protokollen.

   Ekskluderingskriterier:

10. En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante abnormiteter eller en historie/familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom, strukturelle hjerteabnormaliteter (inkludert, men ikke begrenset til, hypertrofisk kardiomyopati, valvulopati og medfødte defekter), eller kardiogene synkope.

11. Et unormalt EKG, definert som:

    • PR > 215 msek og < 100 msek, QRS kompleks > 120 msek; QTcF > 450 msek ved automatisert avlesning
    • Eventuelle klinisk signifikante ST/T-bølgeavvik
    • Eventuelle atrielle eller ventrikulære arytmier
12. En tidligere medisinsk historie med hjerteinfarkt, angina pectoris, aterosklerose eller annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, anamnese med labil hypertensjon).
13. En tidligere medisinsk historie med magesår, divertikulitt og ikke-spesifikk ulcerøs kolitt.
14. Historie om klager på hyppig svimmelhet og/eller oppkast eller ørhet ("hyppig" definert som forekomst forekommer mer enn én gang hver uke) eller historie med/eller nåværende søvnapné.
15. Enhver historie eller bevis på noen klinisk relevant, gastrointestinal, respiratorisk, lever-, nyre-, endokrinologisk, hematologisk, immunologisk, metabolsk, genitourinær, lunge-, nevrologisk, dermatologisk, muskel- og skjelettsykdom og/eller annen alvorlig sykdom eller malignitet som bestemt av medisinsk evaluering (inkludert fysisk undersøkelse) som er i stand til å endre absorpsjon, metabolisme eller eliminering av legemidler betydelig; utgjør en risiko når du tar studiebehandlingene; eller forstyrre tolkningen av data.
16. Kjent Gilberts syndrom.
17. Enhver klinisk relevant historie med allergiske tilstander som krever sykehusinnleggelse eller langvarig systemisk behandling (inkludert legemiddelallergier, allergisk astma, eksem, allergier som krever behandling med kortikosteroider eller anafylaktiske reaksjoner); men unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier ved doseringstidspunktet eller allergiske kontaktsensibiliseringer (f.eks. nikkelallergi).
18. Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller kontraindikasjoner for vamorolone og/eller midazolam eller noen av komponenter i formuleringen som brukes.
19. Aktuelle aktuelle akutte eller kroniske/residiverende virale, bakterielle, sopp- eller parasittiske infeksjoner (f.eks. lunge-/øvre luftveis-, gastrointestinale, urin-, hud- eller ØNH-infeksjoner) ved screening eller innen 28 dager før administrasjon av studiebehandlingene.

20. Bruk av samtidig medisinering eller legemidler/medisiner (inkludert kosttilskudd, natur- og urtemedisiner og hormonbehandling) innen 2 uker eller 5 ganger halveringstiden til det respektive legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før første administrasjon av studiebehandlingene.

    Sporadisk bruk av paracetamol inntil 2 g/dag eller ibuprofen inntil 1,2 g/dag (legemidler i originalemballasje, godkjent og markedsført i Tyskland) er tillatt.

    Orale, injiserbare og implanterbare prevensjonsmidler som beskrevet i avsnitt 5.1 er tillatt.

21. Tidligere eksponering for vamorolone.
22. Enhver bruk av kortikoider innen 6 måneder før første administrasjon av studiebehandlingene.
23. Administrering av levende, svekkede, replikasjonskompetente vaksiner innen 6 uker før første administrasjon av studiebehandlingene inntil 2 uker etter oppfølgingsbesøket. Administrering av vektorbaserte eller mRNA COVID-19-vaksiner innen 2 uker før første administrasjon av studiebehandlingene inntil 2 uker etter oppfølgingsbesøket.
24. Behandling med biologiske midler (som monoklonale antistoffer inkludert markedsførte legemidler) innen 3 måneder eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første administrasjon av studiebehandlingene.
25. Bruk av ethvert undersøkelseslegemiddel eller deltakelse i en klinisk studie innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før forventet dato for første administrasjon av studiebehandlinger eller planlegger å ta andre undersøkelsesmedisiner under studien.
26. Positive resultater for HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1 og 2, og HIV 1-p24 antigen ved screening.
27. Positiv screening for alkohol, narkotika og kotinin ved screening.
28. Forhøyelser i ALT > 1,1 x ULN, AST > 1,2 x ULN, serumbilirubin > 1,2 x ULN, kreatinin > 1,1 x ULN og og HbA1c > ULN ved screening. En avgjørelse fra sak til sak for enhver unormalitet må diskuteres med sponsoren før inkludering.
29. TSH utenfor normalområdet.
30. eGFR basert på CKD-EPI (detaljer for beregning se avsnitt 10.2) på < 90 ml/min ved screening.
31. Kalium- eller magnesiumkonsentrasjon i blodet under den nedre normalgrensen ved screening.
32. Forsøkspersoner som ikke er villige til å overholde prevensjonskravene.
33. Høyere enn lavrisiko alkoholforbruk, dvs. forbruk av et gjennomsnittlig ukentlig alkoholinntak på > 21 enheter/uke for menn og > 14 enheter/uke for kvinner. 1 enhet (12 g) tilsvarer 0,3 L øl/dag eller 0,12 L vin/dag eller 1 glass (ved 2 cL) brennevin/dag.
34. Overdreven inntak av koffein- eller xantinholdig mat eller drikke (> 5 kopper kaffe om dagen eller tilsvarende) eller manglende evne til å slutte å konsumere fra 48 timer før første planlagte administrasjon av studiebehandlinger.
35. Inntak av alkohol fra 48 timer før innleggelse.
36. Inntak av høydose resveratrolholdige produkter eller produkter med enzyminduserende eller enzymhemmende egenskaper (for detaljer se avsnitt 5.3.1) 14 dager før første administrasjon av studiebehandling.
37. Regelmessig inntak av valmuefrø som inneholder mat før første administrasjon av studiebehandling.
38. Enhver bruk av narkotikamisbruk eller alkoholmisbruk innen 1 måned før dosering.
39. Personer med vegetarisk, vegansk eller begrenset diett (f.eks. glutenfri) eller ikke vil eller i stand til å spise hele standardmåltidene.
40. Kvinnelig forsøksperson som har vært gravid innen 6 måneder før screening eller amming eller amming innen 3 måneder før screening eller planlegger å bli gravid i løpet av den kliniske studieperioden og i 3 måneder etter avsluttende studiebehandlingsadministrasjon.
41. Donasjon eller tap av mer enn 400 ml blod eller mottatt en transfusjon av blod eller blodprodukter innen 30 dager, eller donert plasma innen 30 dager før første administrasjon av studiebehandling.
42. Anstrengende fysisk aktivitet innen 72 timer til innleggelse.
43. Ansatt hos sponsoren, Nuvisan-gruppen eller annen kontraktsforskningsorganisasjon involvert i den kliniske studien.
44. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne, eller fengsling og sårbare subjekter.
45. Manglende evne til å forstå eller kommunisere pålitelig med etterforskeren eller vurderes av etterforskeren å være ute av stand til eller usannsynlig å samarbeide med protokollkravene, instruksjonene og studierelaterte restriksjoner.
46. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer og emner som anses som potensielt upålitelige (f.eks. nekter å overholde studieforskriftene).
47. Eventuelle andre forhold eller faktorer som etter etterforskerens mening kan forstyrre studiegjennomføringen.
48. Endringer i medisinske tilstander sammenlignet med screening, bedømt av etterforskeren.
49. Kroppsvekt < 50 kg.
50. Endringer i tidligere/samtidig behandling sammenlignet med screening, vurdert av etterforskeren.
51. Positiv screening for alkohol, narkotika og kotinintest ved innleggelse.
52. Endringer i andre eksklusjonskriterier sammenlignet med screening, vurdert av etterforskeren.