Evaluatie van Vamorolone CYP3A4-inductie op midazolam (een gevoelig CYP 3A4-substraat) Farmacokinetiek

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd van 18 tot en met 55 jaar, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. De proefpersoon is openlijk gezond, zoals blijkt uit medische evaluatie, waaronder medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, laboratoriumtests en ECG.
3. Lichaamsgewicht ≥ 50 kg en een BMI ≥ 18 kg/m2 en ≤ 29,9 kg/m2 bij screening.

4. Mannetje en vrouwtje. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen en vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

   Mannelijke onderwerpen:

   • Als de proefpersoon een seksueel actieve man is en niet operatief gesteriliseerd is, moet hij bereid zijn om:

   • Zich onthouden van geslachtsgemeenschap of
   • Gebruik een condoom en een andere vorm van anticonceptie (bijvoorbeeld zaaddodend middel, spiraaltje, anticonceptiepillen ingenomen door de vrouwelijke partner) als u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger zou kunnen worden.
   • Gebruik een condoom tijdens geslachtsgemeenschap met zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
   • Mag geen kind verwekken en mag geen sperma doneren vanaf de eerste dosis en tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Vrouwelijke onderwerpen:

   Alle vrouwen (ongeacht hun status, d.w.z. WOCBP en WONCBP; voor definities zie paragraaf 10.4.1) moet vóór aanvang van de onderzoeksbehandelingen een negatieve serum-β-hCG-zwangerschapstest ondergaan. FSH-waarden van vermoedelijke postmenopauzale vrouwen moeten > 30 mIU/ml zijn.

   Vamorolon heeft het potentieel om CYP3A4 te induceren, wat kan resulteren in een vermindering van de werkzaamheid van anticonceptiva die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, zoals hormonale anticonceptiva, wanneer deze gelijktijdig worden toegediend met vamorolon. Daarom zijn hormonale anticonceptiva, ongeacht de toedieningsweg, gecontra-indiceerd.

   Vrouwen die aan het onderzoek deelnemen, moeten:

   • WONCBP of

   • WOCBP gebruikt, tijdens de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen van de onderzoeksbehandelingen, 1 van de volgende anticonceptiemethoden plus een condoom:

     • Spiraaltje tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandelingen
     • Elk spiraaltje waarvan gepubliceerde gegevens aantonen dat het laagste verwachte uitvalpercentage minder dan 1% per jaar bedraagt ​​(niet alle spiraaltjes voldoen aan dit criterium)
     • Alle andere methoden waarvan gepubliceerde gegevens aantonen dat het laagste verwachte percentage mislukkingen voor anticonceptie minder dan 1% per jaar bedraagt, of
     • Zich onthouden van geslachtsgemeenschap gedurende 2 weken vóór blootstelling aan de onderzoeksbehandelingen, tijdens de klinische proef tot 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandelingen, of
     • Een mannelijke partner hebben die onvruchtbaar is voordat de vrouw aan het onderzoek deelneemt en die tijdens de onderzoeksperiode de enige seksuele partner voor die vrouw is.

   De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico te verkleinen dat een vrouw wordt opgenomen met een vroege, onopgemerkte zwangerschap.

5. De proefpersoon is ten minste 3 maanden vóór blootstelling aan de onderzoeksbehandelingen niet-roker. De proefpersoon moet zich ook gedurende ten minste 3 maanden vóór blootstelling aan de onderzoeksbehandelingen hebben onthouden van het gebruik van andere nicotinebevattende producten (bijvoorbeeld nicotinepleisters, kauwgom of e-sigaretten).
6. In staat tot het geven van ondertekende geïnformeerde toestemming zoals beschreven in paragraaf 10.1, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in de ICF en in dit protocol voorafgaand aan een klinische studiespecifieke procedure.
7. Systolische bloeddruk in liggende positie ≥ 90 mmHg en ≤ 140 mmHg; diastolische bloeddruk ≥ 50 mmHg en ≤ 90 mmHg en polsslag ≥ 45 bpm en ≤ 90 bpm, en trommelvliestemperatuur ≥ 35,0 °C en ≤ 37,5 °C bij screening.
8. Proefpersonen moeten goed met de onderzoeker kunnen communiceren en voldoen aan de protocolvereisten, instructies en protocolgerelateerde beperkingen (bijv. dieet-, vocht- en levensstijlbeperkingen vanaf screening tot voltooiing van het onderzoek; Sectie 5.3).

9. De proefpersonen moeten de onderzoeksbehandelingen kunnen doorslikken volgens het protocol.

   Uitsluitingscriteria:

10. Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante afwijkingen of een voorgeschiedenis/familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom, structurele hartafwijkingen (waaronder maar niet beperkt tot hypertrofische cardiomyopathie, valvulopathie en aangeboren afwijkingen) of cardiogene syncope.

11. Een abnormaal ECG, gedefinieerd als:

    • PR > 215 msec en < 100 msec, QRS-complex > 120 msec; QTcF > 450 msec door geautomatiseerd lezen
    • Eventuele klinisch significante ST/T-golfafwijkingen
    • Elke atriale of ventriculaire aritmieën
12. Een medische voorgeschiedenis van een hartinfarct, angina pectoris, atherosclerose of een andere klinisch significante hartziekte (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie).
13. Een medische voorgeschiedenis van maagzweren, diverticulitis en niet-specifieke colitis ulcerosa.
14. Voorgeschiedenis van klachten van frequente duizeligheid en/of braken of duizeligheid ("frequent" gedefinieerd als de incidentie meer dan eens per week voorkomt) of voorgeschiedenis van/of aanwezige slaapapneu.
15. Elke voorgeschiedenis of bewijs van een klinisch relevante, gastro-intestinale, respiratoire, lever-, nier-, endocrinologische, hematologische, immunologische, metabolische, urogenitale, pulmonale, neurologische, dermatologische, musculoskeletale en/of andere ernstige ziekte of maligniteit zoals bepaald door medische evaluatie (inclusief lichamelijk onderzoek) dat de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen; het vormen van een risico bij het nemen van de onderzoeksbehandelingen; of interfereren met de interpretatie van gegevens.
16. Bekend Gilbert-syndroom.
17. Elke klinisch relevante voorgeschiedenis van allergische aandoeningen die ziekenhuisopname of langdurige systemische behandeling vereisen (waaronder geneesmiddelenallergieën, allergisch astma, eczeem, allergieën die behandeling met corticosteroïden vereisen of anafylactische reacties); maar met uitzondering van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van toediening of allergische contactsensibilisaties (bijv. nikkelallergie).
18. Bekende of vermoede overgevoeligheid of contra-indicaties voor vamorolon en/of midazolam of voor enig bestanddeel van de gebruikte formulering.
19. Relevante huidige acute of chronische/terugkerende virale, bacteriële, schimmel- of parasitaire infecties (bijv. long-/bovenste luchtwegen, gastro-intestinale, urineweg-, huid- of KNO-infecties) bij screening of binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandelingen.

20. Gebruik van gelijktijdige medicatie of medicijnen/geneesmiddelen (waaronder voedingssupplementen, natuurlijke en kruidengeneesmiddelen en hormoonsubstitutietherapie) binnen 2 weken of 5 keer de halfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de eerste toediening van de studiebehandelingen.

    Incidenteel gebruik van paracetamol tot 2 g/dag of ibuprofen tot 1,2 g/dag (geneesmiddelen in de originele verpakking, goedgekeurd en op de markt gebracht in Duitsland) is toegestaan.

    Orale, injecteerbare en implanteerbare anticonceptiva zoals beschreven in rubriek 5.1 zijn toegestaan.

21. Eerdere blootstelling aan vamorolon.
22. Elk gebruik van corticoïden binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandelingen.
23. Toediening van levende, verzwakte, replicatiecompetente vaccins binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandelingen tot 2 weken na het vervolgbezoek. Toediening van vectorgebaseerde of mRNA-COVID-19-vaccins binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandelingen tot 2 weken na het vervolgbezoek.
24. Behandeling met biologische middelen (zoals monoklonale antilichamen, waaronder geneesmiddelen die op de markt zijn) binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandelingen.
25. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een klinisch onderzoek binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de verwachte datum van de eerste toediening van onderzoeksbehandelingen of van plan om andere onderzoeksgeneesmiddelen te gebruiken tijdens het onderzoek.
26. Positieve resultaten voor HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1 en 2, en HIV 1-p24-antigeen bij screening.
27. Positieve screening op alcohol, drugsmisbruik en cotinine bij screening.
28. Verhogingen van ALT > 1,1 x ULN, AST > 1,2 x ULN, serumbilirubine > 1,2 x ULN, creatinine > 1,1 x ULN en en HbA1c > ULN bij screening. Een beslissing per geval over eventuele afwijkingen moet vóór opname met de Sponsor worden besproken.
29. TSH buiten normaal bereik.
30. eGFR gebaseerd op de CKD-EPI (details voor berekening zie rubriek 10.2) van < 90 ml/min bij screening.
31. Kalium- of magnesiumbloedconcentratie lager dan de ondergrens van normaal bij screening.
32. Proefpersonen die niet bereid zijn zich aan de anticonceptievoorschriften te houden.
33. Hoger dan laag-risico alcoholgebruik, d.w.z. consumptie van een gemiddelde wekelijkse alcoholinname van > 21 eenheden/week voor mannen en > 14 eenheden/week voor vrouwen. 1 eenheid (12 g) komt overeen met 0,3 l bier/dag of 0,12 l wijn/dag of 1 glas (van 2 cl) sterke drank/dag.
34. Overmatige consumptie van voedsel of dranken die cafeïne of xanthine bevatten (> 5 kopjes koffie per dag of gelijkwaardig) of onvermogen om te stoppen met consumeren vanaf 48 uur voorafgaand aan de eerste geplande toediening van onderzoeksbehandelingen.
35. Consumptie van alcohol vanaf 48 uur vóór opname.
36. Consumptie van producten die hoge doses resveratrol bevatten of producten met enzyminducerende of enzymremmende eigenschappen (voor details zie paragraaf 5.3.1) 14 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
37. Regelmatige consumptie van voedsel dat maanzaad bevat, voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
38. Elk gebruik van drugs of alcoholmisbruik binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering.
39. Personen met een vegetarisch, veganistisch of beperkt dieet (bijvoorbeeld glutenvrij) of die niet de volledige standaardmaaltijden willen of kunnen eten.
40. Vrouwelijke proefpersoon die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening zwanger is geweest of binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening borstvoeding geeft of borstvoeding geeft, of van plan is zwanger te worden tijdens de periode van het klinische onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
41. Donatie of verlies van meer dan 400 ml bloed of een transfusie van bloed of bloedproducten binnen 30 dagen, of plasmadonatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
42. Zware lichamelijke activiteit binnen 72 uur voor opname.
43. Werknemer van de sponsor, de Nuvisan Group of een andere contractonderzoeksorganisatie die betrokken is bij de klinische studie.
44. Juridische onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid, of opsluiting en kwetsbare onderdanen.
45. Onvermogen om de onderzoeker te begrijpen of op betrouwbare wijze met de onderzoeker te communiceren of wordt door de onderzoeker geacht niet in staat of waarschijnlijk niet te kunnen meewerken aan de protocolvereisten, instructies en studiegerelateerde beperkingen.
46. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes en proefpersonen die als potentieel onbetrouwbaar worden beschouwd (bijvoorbeeld weigeren zich aan de studievoorschriften te houden).
47. Eventuele andere omstandigheden of factoren die naar de mening van de onderzoeker het onderzoeksgedrag kunnen belemmeren.
48. Veranderingen in medische omstandigheden vergeleken met screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
49. Lichaamsgewicht < 50 kg.
50. Veranderingen in eerdere/concomitante therapie vergeleken met screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
51. Positieve screening op alcohol, drugsmisbruik en cotininetest bij opname.
52. Veranderingen in andere uitsluitingscriteria vergeleken met screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.