Avaliação da indução de vamorolona CYP3A4 na farmacocinética de midazolam (um substrato sensível de CYP 3A4)

Critérios de inclusão:

1. Idade de 18 a 55 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. O sujeito é manifestamente saudável, conforme determinado pela avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, sinais vitais, exames laboratoriais e ECG.
3. Peso corporal ≥ 50 kg e IMC ≥ 18 kg/m2 e ≤ 29,9 kg/m2 na triagem.

4. Masculino e feminino. O uso de contraceptivos por homens e mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.

   Assuntos masculinos:

   • Se o sujeito for um homem sexualmente ativo e não esterilizado cirurgicamente, ele deve estar disposto a:

   • Abster-se de relações sexuais ou
   • Use preservativo e outra forma de contracepção (por exemplo, espermicida, DIU, pílulas anticoncepcionais tomadas pela parceira) se tiver relações sexuais com uma mulher que possa engravidar.
   • Use camisinha durante relações sexuais com mulheres grávidas ou lactantes.
   • Não deve ser pai de um filho e deve abster-se de doar esperma desde a administração da primeira dose e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

   Assuntos femininos:

   Todas as mulheres (independentemente do seu estatuto, ou seja, WOCBP e WONCBP; para definições, consulte a Seção 10.4.1) deve ter um teste de gravidez β-hCG sérico negativo antes do início dos tratamentos do estudo. Os níveis de FSH de mulheres com suspeita de pós-menopausa devem ser > 30 mUI/mL.

   A vamorolona tem potencial para induzir o CYP3A4, o que pode resultar em uma redução na eficácia dos contraceptivos que são metabolizados pelo CYP3A4, como os contraceptivos hormonais, quando coadministrados com vamorolona. Portanto, contraceptivos hormonais por qualquer via de administração são contraindicados.

   As mulheres participantes do estudo devem ser:

   • WONCBP ou

   • WOCBP usando, durante a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após o término dos tratamentos do estudo, 1 dos seguintes métodos contraceptivos mais preservativo:

     • DIU durante o estudo e até 3 meses após a última administração dos tratamentos do estudo
     • Qualquer DIU com dados publicados mostrando que a menor taxa de falha esperada é inferior a 1% ao ano (nem todos os DIUs atendem a esse critério)
     • Quaisquer outros métodos com dados publicados mostrando que a menor taxa de falha esperada para o controle da natalidade é inferior a 1% ao ano, ou
     • Abstinência de relações sexuais durante 2 semanas antes da exposição aos tratamentos do estudo, durante todo o ensaio clínico até 3 meses após a descontinuação dos tratamentos do estudo, ou
     • Ter um parceiro masculino que seja estéril antes da entrada da mulher no estudo e que seja o único parceiro sexual dessa mulher durante o período do estudo.

   O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.

5. O sujeito não fuma há pelo menos 3 meses antes da exposição aos tratamentos do estudo. O sujeito também deve ter se abstido do uso de outros produtos contendo nicotina (por exemplo, adesivo de nicotina, goma de mascar ou cigarros eletrônicos) por pelo menos 3 meses antes da exposição aos tratamentos do estudo.
6. Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito na Seção 10.1, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo antes de qualquer procedimento específico do estudo clínico.
7. Pressão arterial sistólica supina ≥ 90 mmHg e ≤ 140 mmHg; pressão arterial diastólica ≥ 50 mmHg e ≤ 90 mmHg e frequência de pulso ≥ 45 bpm e ≤ 90 bpm e temperatura corporal timpânica ≥ 35,0 °C e ≤ 37,5 °C na triagem.
8. Os participantes devem ser capazes de se comunicar bem com o investigador e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao protocolo (por exemplo, restrições alimentares, de líquidos e de estilo de vida desde a triagem até a conclusão do estudo; Seção 5.3).

9. Os participantes devem ser capazes de engolir os tratamentos do estudo de acordo com o protocolo.

   Critérios de exclusão:

10. História médica pregressa de anormalidades clinicamente significativas ou história/história familiar de síndrome do intervalo QT longo, anormalidades cardíacas estruturais (incluindo, entre outras, cardiomiopatia hipertrófica, valvulopatia e defeitos congênitos) ou síncope cardiogênica.

11. Um ECG anormal, definido como:

    • PR > 215 ms e < 100 ms, complexo QRS > 120 ms; QTcF > 450 ms por leitura automatizada
    • Qualquer anormalidade clinicamente significativa das ondas ST/T
    • Qualquer arritmia atrial ou ventricular
12. História médica pregressa de infarto do miocárdio, angina de peito, aterosclerose ou outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil).
13. História médica pregressa de úlceras pépticas, diverticulite e colite ulcerativa inespecífica.
14. História de queixas de tonturas frequentes e/ou vômitos ou vertigens ("frequentes" definidas como a incidência ocorre mais de uma vez por semana) ou história de/ou apnéia do sono atual.
15. Qualquer história ou evidência de qualquer doença clinicamente relevante, gastrointestinal, respiratória, hepática, renal, endocrinológica, hematológica, imunológica, metabólica, geniturinária, pulmonar, neurológica, dermatológica, musculoesquelética e/ou outra doença grave ou malignidade, conforme determinado pela avaliação médica (incluindo exame físico) capaz de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de medicamentos; constituir um risco ao tomar os tratamentos do estudo; ou interferir na interpretação dos dados.
16. Síndrome de Gilbert conhecida.
17. Qualquer história clinicamente relevante de condições alérgicas que requeiram hospitalização ou tratamento sistêmico prolongado (incluindo alergias a medicamentos, asma alérgica, eczema, alergias que requeiram terapia com corticosteróides ou reações anafiláticas); mas excluindo alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da dosagem ou sensibilizações alérgicas de contato (por exemplo, alergia ao níquel).
18. Hipersensibilidade ou contraindicações conhecidas ou suspeitas à vamorolona e/ou midazolam ou a qualquer componente da formulação utilizada.
19. Infecções virais, bacterianas, fúngicas ou parasitárias agudas ou crônicas/recorrentes atuais relevantes (por exemplo, infecções pulmonares/respiratórias superiores, gastrointestinais, urinárias, cutâneas ou otorrinolaringológicas) na triagem ou dentro de 28 dias antes da administração dos tratamentos do estudo.

20. Uso concomitante de qualquer medicação concomitante ou de quaisquer medicamentos/medicamentos (incluindo suplementos dietéticos, remédios naturais e fitoterápicos e terapia de reposição hormonal) dentro de 2 semanas ou 5 vezes a meia-vida do respectivo medicamento, o que for mais longo, antes da primeira administração de os tratamentos do estudo.

    É permitido o uso ocasional de paracetamol até 2 g/dia ou ibuprofeno até 1,2 g/dia (medicamentos na embalagem original, aprovados e comercializados na Alemanha).

    Contraceptivos orais, injetáveis ​​e implantáveis, conforme descrito na Seção 5.1, são permitidos.

21. Exposição anterior à vamorolona.
22. Qualquer uso de corticóides nos 6 meses anteriores à primeira administração dos tratamentos do estudo.
23. Administração de vacinas vivas, atenuadas e competentes para replicação dentro de 6 semanas antes da primeira administração dos tratamentos do estudo até 2 semanas após a visita de acompanhamento. Administração de vacinas COVID-19 baseadas em vetores ou mRNA dentro de 2 semanas antes da primeira administração dos tratamentos do estudo até 2 semanas após a visita de acompanhamento.
24. Tratamento com agentes biológicos (como anticorpos monoclonais, incluindo medicamentos comercializados) dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração dos tratamentos do estudo.
25. Uso de qualquer medicamento experimental ou participação em qualquer estudo clínico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da data prevista para a primeira administração dos tratamentos do estudo ou planejamento para tomar outros medicamentos experimentais durante o estudo.
26. Resultados positivos para HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1 e 2 e antígeno HIV 1-p24 na triagem.
27. Triagem positiva para álcool, drogas de abuso e cotinina na triagem.
28. Elevações em ALT > 1,1 x LSN, AST > 1,2 x LSN, bilirrubina sérica > 1,2 x LSN, creatinina > 1,1 x LSN e HbA1c > LSN na triagem. Uma decisão caso a caso para qualquer anormalidade deverá ser discutida com o Patrocinador antes da inclusão.
29. TSH fora dos limites normais.
30. TFGe baseada no CKD-EPI (detalhes para cálculo, ver Seção 10.2) de < 90 mL/min na triagem.
31. Concentração sanguínea de potássio ou magnésio abaixo do limite inferior do normal na triagem.
32. Sujeitos que não desejam cumprir os requisitos contraceptivos.
33. Consumo de álcool superior ao de baixo risco, ou seja, consumo médio semanal de álcool de > 21 unidades/semana para homens e > 14 unidades/semana para mulheres. 1 unidade (12 g) corresponde a 0,3 L de cerveja/dia ou 0,12 L de vinho/dia ou 1 copo (a 2 cL) de aguardente/dia.
34. Consumo excessivo de alimentos ou bebidas contendo cafeína ou xantina (> 5 xícaras de café por dia ou equivalente) ou incapacidade de parar de consumir 48 horas antes da primeira administração planejada dos tratamentos do estudo.
35. Consumo de álcool a partir de 48 horas antes da admissão.
36. Consumo de produtos contendo resveratrol em altas doses ou produtos com propriedades indutoras ou inibidoras de enzimas (para detalhes, consulte a Seção 5.3.1) 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo.
37. Consumo regular de alimentos contendo sementes de papoula antes da primeira administração do tratamento do estudo.
38. Qualquer uso de drogas de abuso ou abuso de álcool no período de 1 mês antes da dosagem.
39. Indivíduo com dieta vegetariana, vegana ou restrita (por exemplo, sem glúten) ou que não deseja ou não pode comer as refeições padrão completas.
40. Sujeito do sexo feminino que esteve grávida nos 6 meses anteriores à triagem ou amamentando ou amamentando nos 3 meses anteriores à triagem ou planeja engravidar durante o período do estudo clínico e por 3 meses após a administração final do tratamento do estudo.
41. Doação ou perda de mais de 400 mL de sangue ou recebeu uma transfusão de qualquer sangue ou hemoderivados dentro de 30 dias, ou doou plasma dentro de 30 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo.
42. Atividade física extenuante até 72 horas antes da admissão.
43. Funcionário do Patrocinador, do Grupo Nuvisan ou de outra Organização de Pesquisa Contratada envolvida no estudo clínico.
44. Incapacidade jurídica ou capacidade jurídica limitada, ou encarceramento e sujeitos vulneráveis.
45. Incapacidade de compreender ou comunicar-se de forma confiável com o Investigador ou considerado pelo Investigador como incapaz ou improvável de cooperar com os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao estudo.
46. História de não conformidade com regimes médicos e indivíduos considerados potencialmente não confiáveis ​​(por exemplo, recusa em cumprir os regulamentos do estudo).
47. Quaisquer outras condições ou fatores que, na opinião do Investigador, possam interferir na condução do estudo.
48. Mudanças nas condições médicas em comparação com a triagem, conforme julgado pelo Investigador.
49. Peso corporal < 50 kg.
50. Mudanças na terapia anterior/concomitante em comparação com a triagem, conforme julgado pelo investigador.
51. Triagem positiva para álcool, drogas de abuso e teste de cotinina na admissão.
52. Mudanças em outros critérios de exclusão em comparação à triagem, conforme julgado pelo Investigador.