Evaluering af Vamorolone CYP3A4-induktion på midazolam (et følsomt CYP 3A4-substrat) farmakokinetik

Inklusionskriterier:

1. Alder fra 18 til 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Forsøgspersonen er åbenlyst rask som fastslået ved medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorietest og EKG.
3. Kropsvægt ≥ 50 kg og et BMI ≥ 18 kg/m2 og ≤ 29,9 kg/m2 ved screening.

4. Mand og kvinde. Præventionsbrug af mænd og kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

   Mandlige emner:

   • Hvis forsøgspersonen er en seksuelt aktiv mand og ikke kirurgisk steriliseret, skal han være villig til at:

   • Afstå fra samleje eller
   • Brug kondom plus en anden form for prævention (f.eks. sæddræbende middel, spiral, p-piller taget af kvindelig partner), hvis du har samleje med en kvinde, der kan blive gravid.
   • Brug kondom under samleje med gravide eller ammende kvinder.
   • Må ikke fader et barn og skal afstå fra at donere sæd fra administration af den første dosis og op til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Kvindelige emner:

   Alle kvinder (uanset deres status, dvs. WOCBP og WONCBP; for definitioner se afsnit 10.4.1) skal have en negativ serum β-hCG graviditetstest før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingerne. FSH-niveauer af mistænkte postmenopausale kvinder skal være > 30 mIU/ml.

   Vamorolone har potentiale til at inducere CYP3A4, hvilket kan resultere i en reduktion i effektiviteten af ​​præventionsmidler, der metaboliseres af CYP3A4, såsom hormonelle præventionsmidler, når det administreres sammen med vamorolone. Derfor er hormonelle svangerskabsforebyggende midler, uanset administrationsveje, kontraindiceret.

   Kvinder, der deltager i undersøgelsen, skal enten være:

   • WONCBP eller

   • WOCBP bruger, i løbet af undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandlingerne, 1 af følgende præventionsmetoder plus et kondom:

     • IUD under undersøgelsen og op til 3 måneder efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingerne
     • Enhver spiral med offentliggjorte data, der viser, at den laveste forventede fejlrate er mindre end 1 % om året (ikke alle spiraler opfylder dette kriterium)
     • Alle andre metoder med offentliggjorte data, der viser, at den laveste forventede fejlrate for prævention er mindre end 1 % om året, eller
     • Afholde sig fra samleje i 2 uger før eksponering for undersøgelsesbehandlingerne under hele det kliniske forsøg indtil 3 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingerne, eller
     • Har en mandlig partner, der er steril forud for kvindens indtræden i undersøgelsen og er den eneste seksuelle partner for denne kvinde i undersøgelsesperioden.

   Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

5. Forsøgspersonen er ikke-ryger i mindst 3 måneder forud for udsættelse for undersøgelsesbehandlingerne. Forsøgspersonen skal også have afstået fra brug af andre nikotinholdige produkter (f.eks. nikotinplaster, tyggegummi eller e-cigaretter) i mindst 3 måneder før udsættelse for undersøgelsesbehandlingerne.
6. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i afsnit 10.1, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICF og i denne protokol forud for enhver klinisk undersøgelsesspecifik procedure.
7. Rygliggende systolisk blodtryk ≥ 90 mmHg og ≤ 140 mmHg; diastolisk blodtryk ≥ 50 mmHg og ≤ 90 mmHg og pulsfrekvens ≥ 45 bpm og ≤ 90 bpm, og trommehinde kropstemperatur ≥ 35,0 °C og ≤ 37,5 °C ved screening.
8. Forsøgspersoner skal være i stand til at kommunikere godt med efterforskeren og overholde protokolkravene, instruktionerne og protokolrelaterede restriktioner (f.eks. diæt-, væske- og livsstilsrestriktioner fra screening til afslutning af studiet; Afsnit 5.3).

9. Forsøgspersonerne skal være i stand til at sluge undersøgelsesbehandlingerne i henhold til protokol.

   Ekskluderingskriterier:

10. En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante abnormiteter eller en historie/familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom, strukturelle hjerteabnormiteter (herunder, men ikke begrænset til, hypertrofisk kardiomyopati, valvulopati og medfødte defekter) eller kardiogen synkope.

11. Et unormalt EKG, defineret som:

    • PR > 215 msek og < 100 msek, QRS kompleks > 120 msek; QTcF > 450 msek ved automatisk aflæsning
    • Enhver klinisk signifikant ST/T-bølgeabnormitet
    • Enhver atriel eller ventrikulær arytmi
12. En tidligere sygehistorie med myokardieinfarkt, angina pectoris, aterosklerose eller anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension).
13. En tidligere sygehistorie med mavesår, diverticulitis og ikke-specifik colitis ulcerosa.
14. Anamnese med klager over hyppig svimmelhed og/eller opkastningsanfald eller svimmelhed ("hyppig" defineret som forekomst forekommer mere end én gang om ugen) eller historie med/eller nuværende søvnapnø.
15. Enhver anamnese eller bevis for enhver klinisk relevant, gastrointestinal, respiratorisk, lever-, nyre-, endokrinologisk, hæmatologisk, immunologisk, metabolisk, genitourinær, pulmonær, neurologisk, dermatologisk, muskuloskeletal og/eller anden større sygdom eller malignitet som bestemt ved medicinsk evaluering (inklusive fysisk undersøgelse), der er i stand til væsentligt at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko ved at tage undersøgelsesbehandlingerne; eller forstyrre fortolkningen af ​​data.
16. Kendt Gilberts syndrom.
17. Enhver klinisk relevant anamnese med allergiske tilstande, der kræver hospitalsindlæggelse eller langvarig systemisk behandling (herunder lægemiddelallergier, allergisk astma, eksem, allergier, der kræver behandling med kortikosteroider eller anafylaktiske reaktioner); men med undtagelse af ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering eller allergiske kontaktsensibiliseringer (f.eks. nikkelallergi).
18. Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller kontraindikationer over for vamorolone og/eller midazolam eller enhver af komponenterne i den anvendte formulering.
19. Relevante aktuelle akutte eller kroniske/tilbagevendende virus-, bakterie-, svampe- eller parasitinfektioner (f.eks. lunge-/øvre luftvejs-, gastrointestinale, urin-, hud- eller ENT-infektioner) ved screening eller inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandlingerne.

20. Brug af enhver samtidig medicin eller medicin/medicin (inklusive kosttilskud, natur- og naturlægemidler og hormonbehandling) inden for 2 uger eller 5 gange halveringstiden for det respektive lægemiddel, alt efter hvad der er længst, før den første administration af studiebehandlingerne.

    Lejlighedsvis brug af paracetamol op til 2 g/dag eller ibuprofen op til 1,2 g/dag (lægemidler i deres originale emballage, godkendt og markedsført i Tyskland) er tilladt.

    Orale, injicerbare og implanterbare præventionsmidler som beskrevet i afsnit 5.1 er tilladt.

21. Tidligere eksponering for vamorolone.
22. Enhver brug af kortikoider inden for 6 måneder før den første administration af undersøgelsesbehandlingerne.
23. Administration af levende, svækkede, replikationskompetente vacciner inden for 6 uger før den første administration af undersøgelsesbehandlingerne indtil 2 uger efter opfølgningsbesøget. Administration af vektorbaserede eller mRNA COVID-19-vacciner inden for 2 uger før den første administration af undersøgelsesbehandlingerne indtil 2 uger efter opfølgningsbesøget.
24. Behandling med biologiske midler (såsom monoklonale antistoffer inklusive markedsførte lægemidler) inden for 3 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første administration af undersøgelsesbehandlingerne.
25. Brug af ethvert forsøgslægemiddel eller deltagelse i ethvert klinisk forsøg inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den forventede dato for første administration af undersøgelsesbehandlinger eller planlægning af at tage andre forsøgslægemidler under undersøgelsen.
26. Positive resultater for HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1 og 2 og HIV 1-p24 antigen ved screening.
27. Positiv screening for alkohol, misbrugsstoffer og cotinin ved screening.
28. Forhøjelser i ALT > 1,1 x ULN, AST > 1,2 x ULN, serumbilirubin > 1,2 x ULN, kreatinin > 1,1 x ULN og og HbA1c > ULN ved screening. En sag-til-sag-beslutning for enhver abnormitet skal drøftes med sponsoren før inklusion.
29. TSH uden for normalområdet.
30. eGFR baseret på CKD-EPI (detaljer for beregning se afsnit 10.2) på < 90 ml/min ved screening.
31. Kalium- eller magnesiumkoncentration i blodet under den nedre normalgrænse ved screening.
32. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at overholde præventionskravene.
33. Højere end lavrisiko alkoholforbrug, dvs. forbrug af et gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag på > 21 enheder/uge for mænd og > 14 enheder/uge for kvinder. 1 enhed (12 g) svarer til 0,3 L øl/dag eller 0,12 L vin/dag eller 1 glas (ved 2 cL) spiritus/dag.
34. Overdreven indtagelse af koffein- eller xanthinholdige fødevarer eller drikkevarer (> 5 kopper kaffe om dagen eller tilsvarende) eller manglende evne til at stoppe med at indtage fra 48 timer før første planlagte administration af undersøgelsesbehandlinger.
35. Indtagelse af alkohol fra 48 timer før indlæggelse.
36. Indtagelse af højdosis resveratrol-holdige produkter eller produkter med enzym-inducerende eller enzym-hæmmende egenskaber (for detaljer henvises til afsnit 5.3.1) 14 dage før første indgivelse af undersøgelsesbehandling.
37. Regelmæssig indtagelse af valmuefrø indeholdende mad før første administration af undersøgelsesbehandling.
38. Enhver brug af stofmisbrug eller alkoholmisbrug inden for 1 måned før dosering.
39. Personer med vegetarisk, vegansk eller begrænset diæt (f.eks. glutenfri) eller ikke vil eller i stand til at spise de komplette standardmåltider.
40. Kvindelig forsøgsperson, der har været gravid inden for 6 måneder før screening eller amning eller amning inden for 3 måneder før screening eller planlægger at blive gravid i løbet af den kliniske undersøgelsesperiode og i 3 måneder efter den endelige undersøgelsesbehandling.
41. Donation eller tab af mere end 400 ml blod eller modtaget en transfusion af blod eller blodprodukter inden for 30 dage, eller doneret plasma inden for 30 dage før første indgivelse af undersøgelsesbehandling.
42. Anstrengende fysisk aktivitet inden for 72 timer til indlæggelse.
43. Medarbejder hos sponsoren, Nuvisan-gruppen eller en anden kontraktforskningsorganisation, der er involveret i det kliniske studie.
44. Juridisk inhabilitet eller begrænset retlig handleevne, eller fængsling og sårbare personer.
45. Manglende evne til at forstå eller kommunikere pålideligt med efterforskeren eller anses af efterforskeren for at være ude af stand til eller usandsynligt at samarbejde med protokolkravene, instruktionerne og undersøgelsesrelaterede begrænsninger.
46. Historie om manglende overholdelse af medicinske regimer og emner, der anses for potentielt upålidelige (f.eks. nægter at overholde undersøgelsesbestemmelserne).
47. Eventuelle andre forhold eller faktorer, som efter efterforskerens mening kan forstyrre undersøgelsens adfærd.
48. Ændringer i medicinske tilstande sammenlignet med screening, som vurderet af investigator.
49. Kropsvægt < 50 kg.
50. Ændringer i tidligere/samtidig behandling sammenlignet med screening, som vurderet af investigator.
51. Positiv screening for alkohol, misbrugsstoffer og cotinintest ved indlæggelse.
52. Ændringer i andre eksklusionskriterier sammenlignet med screening, som vurderet af Investigator.