Évaluation de la pharmacocinétique de l'induction du vamorolone CYP3A4 sur le midazolam (un substrat sensible du CYP 3A4)

Critères d'intégration :

1. Âge de 18 à 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Le sujet est manifestement en bonne santé, tel que déterminé par une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, les tests de laboratoire et l'ECG.
3. Poids corporel ≥ 50 kg et un IMC ≥ 18 kg/m2 et ≤ 29,9 kg/m2 au moment du dépistage.

4. Mâle et femelle. L'utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

   Sujets masculins :

   • Si le sujet est un homme sexuellement actif et non stérilisé chirurgicalement, il doit être prêt à :

   • S'abstenir de tout rapport sexuel ou
   • Utilisez un préservatif ainsi qu'une autre forme de contraception (par exemple, un spermicide, un DIU, une pilule contraceptive prise par votre partenaire) si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de devenir enceinte.
   • Utilisez un préservatif lors des rapports sexuels avec des femmes enceintes ou allaitantes.
   • Ne doit pas engendrer d'enfant et doit s'abstenir de donner du sperme dès l'administration de la première dose et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

   Sujets féminins :

   Toutes les femmes (quel que soit leur statut, c'est-à-dire WOCBP et WONCBP ; pour les définitions, voir la section 10.4.1) doit avoir un test de grossesse sérique β-hCG négatif avant le début des traitements de l'étude. Les taux de FSH chez les femmes ménopausées suspectées doivent être > 30 mUI/mL.

   La vamorolone a le potentiel d'induire le CYP3A4, ce qui peut entraîner une réduction de l'efficacité des contraceptifs métabolisés par le CYP3A4, tels que les contraceptifs hormonaux, lorsqu'ils sont co-administrés avec la vamorolone. Par conséquent, les contraceptifs hormonaux, quelle que soit la voie d’administration, sont contre-indiqués.

   Les femmes participant à l’étude doivent être soit :

   • WONCBP ou

   • WOCBP utilisant, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après l'arrêt des traitements de l'étude, 1 des méthodes contraceptives suivantes plus un préservatif :

     • DIU pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière administration des traitements de l'étude
     • Tout DIU dont les données publiées montrent que le taux d'échec attendu le plus bas est inférieur à 1 % par an (tous les DIU ne répondent pas à ce critère)
     • Toute autre méthode avec des données publiées montrant que le taux d'échec attendu le plus bas en matière de contrôle des naissances est inférieur à 1 % par an, ou
     • S'abstenir de tout rapport sexuel pendant 2 semaines avant l'exposition aux traitements de l'étude, tout au long de l'essai clinique jusqu'à 3 mois après l'arrêt des traitements de l'étude, ou
     • Avoir un partenaire masculin stérile avant l'entrée de la femme dans l'étude et qui est le seul partenaire sexuel de cette femme pendant la période d'étude.

   L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée.

5. Le sujet est non-fumeur depuis au moins 3 mois avant l'exposition aux traitements de l'étude. Le sujet doit également s'être abstenu d'utiliser d'autres produits contenant de la nicotine (par exemple, patch à la nicotine, chewing-gum ou cigarettes électroniques) pendant au moins 3 mois avant l'exposition aux traitements de l'étude.
6. Capable de donner un consentement éclairé signé comme décrit dans la section 10.1, qui inclut le respect des exigences et restrictions répertoriées dans l'ICF et dans ce protocole avant toute procédure spécifique à l'étude clinique.
7. Pression artérielle systolique en décubitus dorsal ≥ 90 mmHg et ≤ 140 mmHg ; tension artérielle diastolique ≥ 50 mmHg et ≤ 90 mmHg et fréquence cardiaque ≥ 45 bpm et ≤ 90 bpm et température corporelle tympanique ≥ 35,0 °C et ≤ 37,5 °C lors du dépistage.
8. Les sujets doivent être capables de bien communiquer avec l'enquêteur et de se conformer aux exigences, aux instructions et aux restrictions liées au protocole (par ex. restrictions alimentaires, hydriques et de style de vie depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude ; paragraphe 5.3).

9. Les sujets doivent être capables d'avaler les traitements de l'étude selon le protocole.

   Critères d'exclusion :

10. Des antécédents médicaux d'anomalies cliniquement significatives ou des antécédents/antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long, d'anomalies cardiaques structurelles (y compris, mais sans s'y limiter, une cardiomyopathie hypertrophique, une valvulopathie et des malformations congénitales) ou une syncope cardiogénique.

11. Un ECG anormal, défini comme :

    • PR > 215 ms et < 100 ms, complexe QRS > 120 ms ; QTcF > 450 msec par lecture automatisée
    • Toute anomalie cliniquement significative des ondes ST/T
    • Toute arythmie auriculaire ou ventriculaire
12. Des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, d'athérosclérose ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile).
13. Des antécédents médicaux d'ulcères gastroduodénaux, de diverticulite et de colite ulcéreuse non spécifique.
14. Antécédents de plaintes concernant des étourdissements et/ou des vomissements fréquents ou des étourdissements (« fréquents » définis comme une incidence survenant plus d'une fois par semaine) ou des antécédents d'apnée du sommeil.
15. Tout antécédent ou signe de maladie gastro-intestinale, respiratoire, hépatique, rénale, endocrinologique, hématologique, immunologique, métabolique, génito-urinaire, pulmonaire, neurologique, dermatologique, musculo-squelettique et/ou autre maladie ou tumeur maligne majeure déterminée par une évaluation médicale (y compris examen physique) susceptible de modifier de manière significative l’absorption, le métabolisme ou l’élimination des médicaments ; constituant un risque lors de la prise des traitements à l'étude ; ou interférer avec l’interprétation des données.
16. Syndrome de Gilbert connu.
17. Tout antécédent cliniquement pertinent d'affections allergiques nécessitant une hospitalisation ou un traitement systémique prolongé (y compris les allergies médicamenteuses, l'asthme allergique, l'eczéma, les allergies nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou des réactions anaphylactiques) ; mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de l'administration ou des sensibilisations allergiques de contact (par exemple, allergie au nickel).
18. Hypersensibilité connue ou suspectée ou contre-indications à la vamorolone et/ou au midazolam ou à l'un des composants de la formulation utilisée.
19. Infections virales, bactériennes, fongiques ou parasitaires aiguës ou chroniques/récurrentes pertinentes (par exemple, infections pulmonaires/des voies respiratoires supérieures, gastro-intestinales, urinaires, cutanées ou ORL) lors du dépistage ou dans les 28 jours précédant l'administration des traitements à l'étude.

20. Utilisation de tout médicament concomitant ou de tout médicament/médicament (y compris les compléments alimentaires, les remèdes naturels et à base de plantes et le traitement hormonal substitutif) dans les 2 semaines ou 5 fois la demi-vie du médicament concerné, selon la période la plus longue, avant la première administration de les traitements de l’étude.

    L'utilisation occasionnelle de paracétamol jusqu'à 2 g/jour ou d'ibuprofène jusqu'à 1,2 g/jour (médicaments dans leur emballage d'origine, autorisés et commercialisés en Allemagne) est autorisée.

    Les contraceptifs oraux, injectables et implantables, comme indiqué dans la section 5.1, sont autorisés.

21. Exposition antérieure à la vamorolone.
22. Toute utilisation de corticoïdes dans les 6 mois précédant la première administration des traitements à l'étude.
23. Administration de vaccins vivants, atténués et compétents pour la réplication dans les 6 semaines précédant la première administration des traitements à l'étude jusqu'à 2 semaines après la visite de suivi. Administration de vaccins COVID-19 à base de vecteurs ou à ARNm dans les 2 semaines précédant la première administration des traitements à l'étude jusqu'à 2 semaines après la visite de suivi.
24. Traitement avec des agents biologiques (tels que des anticorps monoclonaux, y compris des médicaments commercialisés) dans les 3 mois ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première administration des traitements à l'étude.
25. Utilisation de tout médicament expérimental ou participation à une étude clinique dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la date prévue de la première administration des traitements à l'étude ou planification de la prise d'autres médicaments expérimentaux pendant l'étude.
26. Résultats positifs pour l'AgHBs, les anti-VHC, les anti-VIH 1 et 2 et l'antigène VIH 1-p24 lors du dépistage.
27. Dépistage positif de l'alcool, des drogues abusives et de la cotinine lors du dépistage.
28. Élévations de l'ALT > 1,1 x LSN, de l'AST > 1,2 x LSN, de la bilirubine sérique > 1,2 x LSN, de la créatinine > 1,1 x LSN et de l'HbA1c > LSN lors du dépistage. Une décision au cas par cas pour toute anomalie doit être discutée avec le promoteur avant l'inclusion.
29. TSH en dehors des plages normales.
30. DFGe basé sur le CKD-EPI (détails pour le calcul, voir la section 10.2) de < 90 ml/min au moment du dépistage.
31. Concentration sanguine de potassium ou de magnésium inférieure à la limite inférieure de la normale lors du dépistage.
32. Sujets qui ne veulent pas adhérer aux exigences en matière de contraception.
33. Consommation d'alcool supérieure à celle à faible risque, c'est-à-dire consommation d'alcool hebdomadaire moyenne > 21 unités/semaine pour les hommes et > 14 unités/semaine pour les femmes. 1 unité (12 g) correspond à 0,3 L de bière/jour ou 0,12 L de vin/jour ou 1 verre (à 2 cL) de spiritueux/jour.
34. Consommation excessive d'aliments ou de boissons contenant de la caféine ou de la xanthine (> 5 tasses de café par jour ou équivalent) ou incapacité d'arrêter de consommer 48 heures avant la première administration prévue des traitements à l'étude.
35. Consommation d'alcool à partir de 48 heures avant l'admission.
36. Consommation de produits contenant du resvératrol à forte dose ou de produits ayant des propriétés inductrices ou inhibatrices enzymatiques (pour plus de détails, se référer à la section 5.3.1) 14 jours avant la première administration du traitement à l'étude.
37. Consommation régulière d'aliments contenant des graines de pavot avant la première administration du traitement à l'étude.
38. Toute consommation de drogues ou abus d’alcool dans le mois précédant l’administration.
39. Sujet ayant un régime végétarien, végétalien ou restreint (par exemple, sans gluten) ou ne voulant pas ou ne pouvant pas manger les repas standard complets.
40. Sujet féminin qui a été enceinte dans les 6 mois précédant le dépistage ou qui allaite ou allaite dans les 3 mois précédant le dépistage ou envisage de devenir enceinte pendant la période d'étude clinique et pendant 3 mois après l'administration finale du traitement à l'étude.
41. Don ou perte de plus de 400 ml de sang ou réception d'une transfusion de sang ou de produits sanguins dans les 30 jours, ou don de plasma dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l'étude.
42. Activité physique intense dans les 72 heures précédant l'admission.
43. Employé du promoteur, du groupe Nuvisan ou d'un autre organisme de recherche sous contrat impliqué dans l'étude clinique.
44. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée, ou incarcération et sujets vulnérables.
45. Incapacité de comprendre ou de communiquer de manière fiable avec l'enquêteur ou considéré par l'enquêteur comme incapable ou peu susceptible de coopérer avec les exigences du protocole, les instructions et les restrictions liées à l'étude.
46. Antécédents de non-respect des régimes médicaux et des sujets considérés comme potentiellement peu fiables (par exemple, refus de se conformer aux règlements de l'étude).
47. Toute autre condition ou facteur qui, de l'avis de l'enquêteur, peut interférer avec le déroulement de l'étude.
48. Modifications des conditions médicales par rapport au dépistage, telles que jugées par l'enquêteur.
49. Poids corporel < 50 kg.
50. Modifications du traitement antérieur/concomitant par rapport au dépistage, selon le jugement de l'investigateur.
51. Dépistage positif à l'alcool, aux drogues abusives et test de cotinine à l'admission.
52. Modifications d'autres critères d'exclusion par rapport au dépistage, selon le jugement de l'enquêteur.