Evaluación de la farmacocinética de la inducción de vamorolone CYP3A4 en midazolam (un sustrato sensible de CYP 3A4)

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 55 años inclusive, al momento de la firma del consentimiento informado.
2. El sujeto está manifiestamente sano según lo determinado por una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, signos vitales, pruebas de laboratorio y ECG.
3. Peso corporal ≥ 50 kg e IMC ≥ 18 kg/m2 y ≤ 29,9 kg/m2 en el momento de la selección.

4. Masculino y femenino. El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

   Sujetos masculinos:

   • Si el sujeto es un hombre sexualmente activo y no esterilizado quirúrgicamente, debe estar dispuesto a:

   • Abstenerse de tener relaciones sexuales o
   • Use un condón más otra forma de anticoncepción (por ejemplo, espermicida, DIU, píldoras anticonceptivas tomadas por su pareja femenina) si tiene relaciones sexuales con una mujer que podría quedar embarazada.
   • Utilice condón durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o lactantes.
   • No debe engendrar un hijo y debe abstenerse de donar esperma desde la administración de la primera dosis y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   Sujetos femeninos:

   Todas las mujeres (independientemente de su estatus, es decir WOCBP y WONCBP; para ver las definiciones, consulte la Sección 10.4.1) debe tener una prueba de embarazo de β-hCG en suero negativa antes del inicio de los tratamientos del estudio. Los niveles de FSH en mujeres posmenopáusicas sospechosas deben ser > 30 mUI/ml.

   Vamorolona tiene el potencial de inducir CYP3A4, lo que puede resultar en una reducción de la eficacia de los anticonceptivos que se metabolizan por CYP3A4, como los anticonceptivos hormonales, cuando se coadministran con vamorolona. Por tanto, los anticonceptivos hormonales por cualquier vía de administración están contraindicados.

   Las mujeres que participan en el estudio deben ser:

   • WONCBP o

   • WOCBP utilizando, durante la duración del estudio y durante al menos 3 meses después de la interrupción de los tratamientos del estudio, 1 de los siguientes métodos anticonceptivos más un condón:

     • DIU durante el estudio y hasta 3 meses después de la última administración de los tratamientos del estudio.
     • Cualquier DIU con datos publicados que muestren que la tasa de falla más baja esperada es inferior al 1% por año (no todos los DIU cumplen con este criterio)
     • Cualquier otro método con datos publicados que demuestren que la tasa de fracaso esperada más baja para el control de la natalidad es inferior al 1% anual, o
     • Abstenerse de tener relaciones sexuales durante 2 semanas antes de la exposición a los tratamientos del estudio, durante todo el ensayo clínico hasta 3 meses después de la interrupción de los tratamientos del estudio, o
     • Tener una pareja masculina que sea estéril antes del ingreso de la mujer al estudio y sea la única pareja sexual de esa mujer durante el período del estudio.

   El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

5. El sujeto no ha fumado durante al menos 3 meses antes de la exposición a los tratamientos del estudio. El sujeto también debe haberse abstenido del uso de otros productos que contienen nicotina (p. ej., parches de nicotina, chicles o cigarrillos electrónicos) durante al menos 3 meses antes de la exposición a los tratamientos del estudio.
6. Capaz de otorgar consentimiento informado firmado como se describe en la Sección 10.1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en este protocolo antes de cualquier procedimiento específico del estudio clínico.
7. Presión arterial sistólica en decúbito supino ≥ 90 mmHg y ≤ 140 mmHg; presión arterial diastólica ≥ 50 mmHg y ≤ 90 mmHg y frecuencia del pulso ≥ 45 lpm y ≤ 90 lpm, y temperatura corporal timpánica ≥ 35,0 °C y ≤ 37,5 °C en el momento de la selección.
8. Los sujetos deben poder comunicarse bien con el investigador y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el protocolo (p. ej. restricciones dietéticas, de líquidos y de estilo de vida desde la evaluación hasta la finalización del estudio; Sección 5.3).

9. Los sujetos deben poder tragar los tratamientos del estudio según el protocolo.

   Criterios de exclusión:

10. Antecedentes médicos de anomalías clínicamente significativas o antecedentes/antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado, anomalías cardíacas estructurales (que incluyen, entre otras, miocardiopatía hipertrófica, valvulopatía y defectos congénitos) o síncope cardiogénico.

11. Un ECG anormal, definido como:

    • PR > 215 ms y < 100 ms, complejo QRS > 120 ms; QTcF > 450 ms por lectura automatizada
    • Cualquier anomalía clínicamente significativa de la onda ST/T
    • Cualquier arritmia auricular o ventricular.
12. Antecedentes médicos de infarto de miocardio, angina de pecho, aterosclerosis u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil).
13. Antecedentes médicos de úlceras pépticas, diverticulitis y colitis ulcerosa inespecífica.
14. Antecedentes de quejas de mareos frecuentes y/o vómitos o aturdimiento ("frecuente" definido como la incidencia que ocurre más de una vez por semana) o antecedentes de/o apnea del sueño actual.
15. Cualquier antecedente o evidencia de cualquier enfermedad clínicamente relevante, gastrointestinal, respiratoria, hepática, renal, endocrinológica, hematológica, inmunológica, metabólica, genitourinaria, pulmonar, neurológica, dermatológica, musculoesquelética y/u otra enfermedad maligna o importante, según lo determine la evaluación médica (incluyendo examen físico) capaz de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituir un riesgo al tomar los tratamientos del estudio; o interferir con la interpretación de los datos.
16. Conocido síndrome de Gilbert.
17. Cualquier historial clínicamente relevante de afecciones alérgicas que requieran hospitalización o tratamiento sistémico prolongado (incluidas alergias a medicamentos, asma alérgica, eczema, alergias que requieran terapia con corticosteroides o reacciones anafilácticas); pero excluidas las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la administración o las sensibilizaciones alérgicas por contacto (p. ej., alergia al níquel).
18. Hipersensibilidad o contraindicaciones conocidas o sospechadas a vamorolone y/o midazolam o cualquier componente de la formulación utilizada.
19. Infecciones virales, bacterianas, fúngicas o parasitarias agudas o crónicas/recurrentes actuales relevantes (p. ej., infecciones pulmonares/de las vías respiratorias superiores, gastrointestinales, urinarias, cutáneas o otorrinolaringológicas) en el momento de la selección o dentro de los 28 días anteriores a la administración de los tratamientos del estudio.

20. Uso de cualquier medicamento concomitante o cualquier medicamento/medicamento (incluidos suplementos dietéticos, remedios naturales y herbarios y terapia de reemplazo hormonal) dentro de 2 semanas o 5 veces la vida media del medicamento respectivo, lo que sea más largo, antes de la primera administración de los tratamientos del estudio.

    Se permite el uso ocasional de paracetamol hasta 2 g/día o ibuprofeno hasta 1,2 g/día (medicamentos en su envase original, homologados y comercializados en Alemania).

    Se permiten anticonceptivos orales, inyectables e implantables como se describe en la Sección 5.1.

21. Exposición previa a vamorolona.
22. Cualquier uso de corticoides dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración de los tratamientos del estudio.
23. Administración de vacunas vivas, atenuadas y con capacidad de replicación dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración de los tratamientos del estudio hasta 2 semanas después de la visita de seguimiento. Administración de vacunas COVID-19 basadas en vectores o ARNm dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de los tratamientos del estudio hasta 2 semanas después de la visita de seguimiento.
24. Tratamiento con agentes biológicos (como anticuerpos monoclonales, incluidos los medicamentos comercializados) dentro de los 3 meses o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración de los tratamientos del estudio.
25. Uso de cualquier medicamento en investigación o participación en cualquier estudio clínico dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la fecha prevista de la primera administración de los tratamientos del estudio o la planificación de tomar otros medicamentos en investigación durante el estudio.
26. Resultados positivos para HBsAg, anti-VHC, anti-VIH 1 y 2 y antígeno VIH 1-p24 en el cribado.
27. Prueba positiva de alcohol, drogas de abuso y cotinina en el momento de la selección.
28. Elevaciones de ALT > 1,1 x LSN, AST > 1,2 x LSN, bilirrubina sérica > 1,2 x LSN, creatinina > 1,1 x LSN y HbA1c > LSN en el momento de la selección. Se debe discutir una decisión caso por caso para cualquier anomalía con el Patrocinador antes de la inclusión.
29. TSH fuera de los rangos normales.
30. TFGe basada en CKD-EPI (detalles para el cálculo, consulte la Sección 10.2) de < 90 ml/min en el momento de la selección.
31. Concentración sanguínea de potasio o magnesio por debajo del límite inferior normal en el momento de la selección.
32. Sujetos que no están dispuestos a cumplir con los requisitos anticonceptivos.
33. Consumo de alcohol superior al de bajo riesgo, es decir, consumo de una ingesta semanal promedio de alcohol de > 21 unidades/semana para hombres y > 14 unidades/semana para mujeres. 1 unidad (12 g) corresponde a 0,3 L de cerveza/día o 0,12 L de vino/día o 1 vaso (de 2 cL) de licor/día.
34. Consumo excesivo de alimentos o bebidas que contienen cafeína o xantina (> 5 tazas de café al día o equivalente) o incapacidad para dejar de consumir desde 48 horas antes de la primera administración planificada de los tratamientos del estudio.
35. Consumo de alcohol desde las 48 horas previas al ingreso.
36. Consumo de productos que contienen dosis altas de resveratrol o productos con propiedades inductoras o inhibidoras de enzimas (para más detalles, consulte la Sección 5.3.1) 14 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
37. Consumo regular de alimentos que contienen semillas de amapola antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
38. Cualquier uso de drogas de abuso o abuso de alcohol dentro del mes anterior a la dosificación.
39. Sujeto con dieta vegetariana, vegana o restringida (p. ej., sin gluten) o que no quiere o no puede comer las comidas estándar completas.
40. Mujer que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la selección o amamantando o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la selección o que planea quedar embarazada durante el período del estudio clínico y durante los 3 meses posteriores a la administración final del tratamiento del estudio.
41. Donación o pérdida de más de 400 ml de sangre o haber recibido una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 30 días, o haber donado plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
42. Actividad física intensa dentro de las 72 h previas al ingreso.
43. Empleado del Patrocinador, el Grupo Nuvisan u otra Organización de Investigación por Contrato involucrada en el estudio clínico.
44. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada, o encarcelamiento y sujetos vulnerables.
45. Incapacidad para comprender o comunicarse de manera confiable con el investigador o que el investigador considere que no puede o es poco probable que pueda cooperar con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el estudio.
46. Historial de incumplimiento de regímenes médicos y sujetos que se consideran potencialmente poco confiables (p. ej., se niegan a cumplir con las regulaciones del estudio).
47. Cualquier otra condición o factor que en opinión del Investigador pueda interferir con la realización del estudio.
48. Cambios en las condiciones médicas en comparación con la detección, a juicio del investigador.
49. Peso corporal < 50 kg.
50. Cambios en la terapia previa/concomitante en comparación con la detección, a juicio del investigador.
51. Prueba positiva de alcohol, drogas de abuso y cotinina al ingreso.
52. Cambios en otros criterios de exclusión en comparación con la selección, a juicio del investigador.