Оценка индукции CYP3A4 ваморолоном мидазоламом (чувствительным субстратом CYP 3A4) Фармакокинетика

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
2. Субъект абсолютно здоров, что установлено медицинским обследованием, включая историю болезни, физическое обследование, показатели жизненно важных функций, лабораторные анализы и ЭКГ.
3. Масса тела ≥ 50 кг и ИМТ ≥ 18 кг/м2 и ≤ 29,9 кг/м2 при скрининге.

4. Мужчина и женщина. Использование противозачаточных средств мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

   Мужские субъекты:

   • Если субъект является сексуально активным мужчиной и не стерилизован хирургическим путем, он должен быть готов:

   • Воздерживаться от половых контактов или
   • Используйте презерватив и другой вид контрацепции (например, спермицид, ВМС, противозачаточные таблетки, принимаемые партнершей), если вы вступаете в половой акт с женщиной, которая может забеременеть.
   • Используйте презерватив во время полового акта с беременными или кормящими женщинами.
   • Не должен быть отцом ребенка и должен воздерживаться от донорства спермы с момента введения первой дозы и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

   Женские предметы:

   Все женщины (независимо от их статуса, т.е. WOCBP и WONCBP; определения см. в разделе 10.4.1) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность на β-ХГЧ до начала исследуемого лечения. Уровни ФСГ у женщин с подозрением на постменопаузу должны быть > 30 мМЕ/мл.

   Ваморолон потенциально может индуцировать CYP3A4, что может привести к снижению эффективности контрацептивов, которые метаболизируются CYP3A4, таких как гормональные контрацептивы, при одновременном применении с ваморолоном. Поэтому гормональные контрацептивы любым путем введения противопоказаны.

   Женщины, участвующие в исследовании, должны быть либо:

   • WONCBP или

   • Использование WOCBP в течение всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения 1 из следующих методов контрацепции плюс презерватив:

     • ВМС во время исследования и до 3 месяцев после последнего введения исследуемых препаратов
     • Любая ВМС, опубликованные данные которой показывают, что наименьшая ожидаемая частота неудач составляет менее 1% в год (не все ВМС соответствуют этому критерию).
     • Любые другие методы с опубликованными данными, показывающими, что наименьший ожидаемый уровень неудач при использовании противозачаточных средств составляет менее 1% в год, или
     • Воздерживаться от половых контактов в течение 2 недель до начала лечения исследуемым препаратом, на протяжении всего клинического исследования до истечения 3 месяцев после прекращения приема исследуемого лечения, или
     • Иметь партнера-мужчину, который был бесплоден до включения женщины в исследование и был единственным сексуальным партнером этой женщины в течение периода исследования.

   Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального анамнеза и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с невыявленной на ранних сроках беременностью.

5. Субъект не курил в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения исследуемым препаратом. Субъект также должен воздерживаться от использования других никотинсодержащих продуктов (например, никотиновых пластырей, жевательной резинки или электронных сигарет) в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения исследуемыми препаратами.
6. Возможность дать подписанное информированное согласие, как описано в разделе 10.1, что включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в настоящем протоколе, перед любой конкретной процедурой клинического исследования.
7. Систолическое артериальное давление в положении лежа ≥ 90 мм рт. ст. и ≤ 140 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление ≥ 50 мм рт. ст. и ≤ 90 мм рт. ст., частота пульса ≥ 45 ударов в минуту и ​​≤ 90 ударов в минуту, а также барабанная температура тела ≥ 35,0 °C и ≤ 37,5 °C при скрининге.
8. Субъекты должны иметь возможность хорошо общаться с исследователем и соблюдать требования протокола, инструкции и ограничения, связанные с протоколом (например, ограничения в питании, жидкости и образе жизни от скрининга до завершения исследования; раздел 5.3).

9. Субъекты должны иметь возможность проглатывать исследуемые препараты в соответствии с протоколом.

   Критерии исключения:

10. В анамнезе клинически значимых отклонений или в анамнезе/семейном анамнезе синдром удлиненного интервала QT, структурные аномалии сердца (включая, помимо прочего, гипертрофическую кардиомиопатию, вальвулопатию и врожденные дефекты) или кардиогенный обморок.

11. Аномальная ЭКГ, определяемая как:

    • PR > 215 мс и < 100 мс, комплекс QRS > 120 мс; QTcF > 450 мс при автоматическом считывании
    • Любые клинически значимые отклонения ST/T от нормы.
    • Любые предсердные или желудочковые аритмии.
12. Перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда, стенокардия, атеросклероз или другое клинически значимое заболевание сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе).
13. В анамнезе были пептические язвы, дивертикулит и неспецифический язвенный колит.
14. Жалобы на частое головокружение и/или приступы рвоты или дурноту в анамнезе («частые» определяются как заболеваемость, возникающая более одного раза в неделю) или апноэ во сне/или наличие в анамнезе жалоб.
15. Любой анамнез или свидетельства любого клинически значимого желудочно-кишечного, респираторного, печеночного, почечного, эндокринологического, гематологического, иммунологического, метаболического, мочеполового, легочного, неврологического, дерматологического, скелетно-мышечного и/или другого серьезного заболевания или злокачественного новообразования, определенного медицинским обследованием (включая медицинский осмотр), способные существенно изменить всасывание, метаболизм или выведение лекарств; представляющие риск при приеме исследуемых препаратов; или вмешательство в интерпретацию данных.
16. Известен синдром Жильбера.
17. Любой клинически значимый анамнез аллергических состояний, требующих госпитализации или длительного системного лечения (включая лекарственную аллергию, аллергическую астму, экзему, аллергию, требующую терапии кортикостероидами или анафилактические реакции); но исключая нелеченную, бессимптомную, сезонную аллергию на момент введения дозы или аллергическую контактную сенсибилизацию (например, аллергию на никель).
18. Известная или подозреваемая гиперчувствительность или противопоказания к ваморолону и/или мидазоламу или любым компонентам используемого препарата.
19. Соответствующие текущие острые или хронические/рецидивирующие вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные инфекции (например, легочные/верхние дыхательные пути, желудочно-кишечные, мочевые, кожные или ЛОР-инфекции) при скрининге или в течение 28 дней до введения исследуемого лечения.

20. Использование любого сопутствующего лекарства или любых лекарств/лекарств (включая пищевые добавки, натуральные и растительные лекарственные средства, а также заместительную гормональную терапию) в течение 2 недель или в 5 раз превышающего период полувыведения соответствующего препарата, в зависимости от того, что больше, до первого применения. исследуемые методы лечения.

    Разрешается эпизодическое применение парацетамола до 2 г/день или ибупрофена до 1,2 г/день (лекарственные препараты в оригинальной упаковке, одобренные и продаваемые в Германии).

    Разрешены оральные, инъекционные и имплантируемые контрацептивы, указанные в разделе 5.1.

21. Предыдущее воздействие ваморолона.
22. Любое применение кортикоидов в течение 6 месяцев до первого применения исследуемых препаратов.
23. Введение живых аттенуированных репликационно-компетентных вакцин в течение 6 недель до первого введения исследуемых препаратов и до 2 недель после контрольного визита. Введение векторных или мРНК вакцин против COVID-19 в течение 2 недель до первого введения исследуемых препаратов и в течение 2 недель после контрольного визита.
24. Лечение биологическими агентами (такими как моноклональные антитела, включая имеющиеся в продаже лекарства) в течение 3 месяцев или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первого применения исследуемых препаратов.
25. Использование любого исследуемого препарата или участие в любом клиническом исследовании в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до предполагаемой даты первого введения исследуемого препарата или планирования приема других исследуемых препаратов во время исследования.
26. Положительные результаты на HBsAg, анти-HCV, анти-ВИЧ 1 и 2 и антиген ВИЧ 1-p24 при скрининге.
27. Положительный результат скрининга на алкоголь, наркотики и котинин.
28. Повышение АЛТ > 1,1 x ВГН, АСТ > 1,2 x ВГН, сывороточного билирубина > 1,2 x ВГН, креатинина > 1,1 x ВГН и HbA1c > ВГН при скрининге. Решение о любых отклонениях в каждом конкретном случае должно быть обсуждено со Спонсором перед включением.
29. ТТГ за пределами нормы.
30. рСКФ на основе CKD-EPI (подробности расчета см. в разделе 10.2) <90 мл/мин при скрининге.
31. Концентрация калия или магния в крови ниже нижней границы нормы при скрининге.
32. Субъекты, которые не желают соблюдать требования по контрацепции.
33. Выше, чем потребление алкоголя с низким уровнем риска, т. е. среднее еженедельное употребление алкоголя составляет > 21 единиц/неделю для мужчин и > 14 единиц/неделю для женщин. 1 единица (12 г) соответствует 0,3 л пива/день или 0,12 л вина/день или 1 стакану (2 л) спиртных напитков/день.
34. Чрезмерное потребление продуктов питания или напитков, содержащих кофеин или ксантин (> 5 чашек кофе в день или эквивалент) или невозможность прекратить употребление за 48 часов до первого запланированного приема исследуемого препарата.
35. Употребление алкоголя за 48 часов до госпитализации.
36. Употребление высоких доз продуктов, содержащих ресвератрол, или продуктов со свойствами, индуцирующими или ингибирующими ферменты (подробнее см. Раздел 5.3.1). За 14 дней до первого введения исследуемого препарата.
37. Регулярное употребление продуктов, содержащих семена мака, до первого применения исследуемого препарата.
38. Любое употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем в течение 1 месяца до приема препарата.
39. Субъект придерживается вегетарианской, веганской или ограниченной диеты (например, безглютеновой) или не желает или не может есть полноценные стандартные блюда.
40. Субъект женского пола, которая была беременна в течение 6 месяцев до скрининга или кормила грудью или кормила грудью в течение 3 месяцев до скрининга или планировала забеременеть в течение периода клинического исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
41. Донорство или потеря более 400 мл крови, переливание любой крови или продуктов крови в течение 30 дней или донорство плазмы в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата.
42. Напряженная физическая активность в течение 72 часов до поступления.
43. Сотрудник Спонсора, Nuvisan Group или другой контрактной исследовательской организации, участвовавшей в клиническом исследовании.
44. Недееспособность или ограниченная дееспособность, или лишение свободы и уязвимые субъекты.
45. Неспособность понимать исследователя или надежно общаться с ним или, по мнению исследователя, он не может или вряд ли будет сотрудничать с требованиями протокола, инструкциями и ограничениями, связанными с исследованием.
46. История несоблюдения медицинских схем и субъектов, которые считаются потенциально ненадежными (например, отказываются соблюдать правила исследования).
47. Любые другие условия или факторы, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования.
48. Изменения в состоянии здоровья по сравнению с скринингом, по мнению исследователя.
49. Масса тела < 50 кг.
50. Изменения в предшествующей/сопутствующей терапии по сравнению со скринингом по оценке исследователя.
51. Положительный результат скрининга на алкоголь, наркотики и тест на котинин при поступлении.
52. Изменения в других критериях исключения по сравнению со скринингом, по мнению исследователя.