Ocena farmakokinetyki indukcji CYP3A4 wamorolonu przez midazolam (wrażliwy substrat CYP 3A4)

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 55 lat włącznie w chwili podpisania świadomej zgody.
2. Podmiot jest całkowicie zdrowy, jak określono na podstawie oceny lekarskiej, obejmującej wywiad, badanie przedmiotowe, parametry życiowe, badania laboratoryjne i EKG.
3. Masa ciała ≥ 50 kg i BMI ≥ 18 kg/m2 i ≤ 29,9 kg/m2 w chwili badania przesiewowego.

4. Mężczyzna i kobieta. Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji obowiązującymi osoby biorące udział w badaniach klinicznych.

   Tematyka męska:

   • Jeżeli badany jest mężczyzną aktywnym seksualnie i nie poddawanym sterylizacji chirurgicznej, musi wyrazić chęć:

   • Powstrzymaj się od współżycia seksualnego lub
   • Używaj prezerwatywy i innej formy antykoncepcji (np. środka plemnikobójczego, wkładki domacicznej, tabletek antykoncepcyjnych przyjmowanych przez partnerkę), jeśli podejmujesz stosunek seksualny z kobietą, która może zajść w ciążę.
   • Podczas stosunku płciowego z kobietami w ciąży lub karmiącymi należy używać prezerwatywy.
   • Nie może spłodzić dziecka i musi powstrzymać się od oddawania nasienia od momentu podania pierwszej dawki i przez okres do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

   Tematyka żeńska:

   Wszystkie kobiety (niezależnie od statusu, tj. WOCBP i WONCBP; definicje, patrz sekcja 10.4.1) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy na obecność β-hCG przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Poziom FSH u kobiet z podejrzeniem okresu pomenopauzalnego musi wynosić > 30 mIU/ml.

   Vamorolon może indukować CYP3A4, co może powodować zmniejszenie skuteczności środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak hormonalne środki antykoncepcyjne, gdy są podawane jednocześnie z wamorolonem. Dlatego hormonalne środki antykoncepcyjne niezależnie od drogi podania są przeciwwskazane.

   Kobiety biorące udział w badaniu muszą być:

   • WONCBP lub

   • WOCBP stosowało przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia objętego badaniem jedną z następujących metod antykoncepcji oraz prezerwatywę:

     • Wkładka wewnątrzmaciczna w trakcie badania i do 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanych leków
     • Każda wkładka domaciczna z opublikowanymi danymi wskazującymi, że najniższy oczekiwany wskaźnik awaryjności wynosi mniej niż 1% rocznie (nie wszystkie wkładki domaciczne spełniają te kryteria)
     • Wszelkie inne metody, w przypadku których opublikowane dane wykazują, że najniższy oczekiwany wskaźnik niepowodzeń w zakresie kontroli urodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie, lub
     • powstrzymuje się od współżycia przez 2 tygodnie przed ekspozycją na badane leki, przez cały okres badania klinicznego aż do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania badanych leków lub
     • Mieć partnera płci męskiej, który jest bezpłodny przed przystąpieniem kobiety do badania i jest dla tej kobiety jedynym partnerem seksualnym w okresie badania.

   Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii menstruacji i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety ze wczesną niewykrytą ciążą.

5. Uczestnik nie palił przez co najmniej 3 miesiące przed ekspozycją na badane leki. Uczestnik musi także powstrzymać się od używania innych produktów zawierających nikotynę (np. plastrów nikotynowych, gumy do żucia lub e-papierosów) przez co najmniej 3 miesiące przed ekspozycją na badane leki.
6. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody zgodnie z opisem w sekcji 10.1, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w ICF oraz w niniejszym protokole przed jakąkolwiek procedurą specyficzną dla badania klinicznego.
7. Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej ≥ 90 mmHg i ≤ 140 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 50 mmHg i ≤ 90 mmHg oraz tętno ≥ 45 uderzeń na minutę i ≤ 90 uderzeń na minutę oraz temperatura ciała w błonie bębenkowej ≥ 35,0°C i ≤ 37,5°C w badaniu przesiewowym.
8. Badani muszą być w stanie dobrze komunikować się z Badaczem i przestrzegać wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z protokołem (np. ograniczenia dotyczące diety, płynów i stylu życia od badania przesiewowego do zakończenia badania; Sekcja 5.3).

9. Uczestnicy muszą być w stanie połknąć badane leki zgodnie z protokołem.

   Kryteria wykluczenia:

10. W przeszłości występowały istotne klinicznie nieprawidłowości lub w wywiadzie/rodziny występował zespół długiego odstępu QT, strukturalne nieprawidłowości serca (w tym między innymi kardiomiopatia przerostowa, zastawki zastawkowe i wady wrodzone) lub omdlenia kardiogenne.

11. Nieprawidłowe EKG, zdefiniowane jako:

    • PR > 215 ms i < 100 ms, zespół QRS > 120 ms; QTcF > 450 ms według automatycznego odczytu
    • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości załamka ST/T
    • Wszelkie arytmie przedsionkowe lub komorowe
12. Zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, miażdżyca lub inna klinicznie istotna choroba serca w przeszłości (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, labilne nadciśnienie w wywiadzie).
13. W przeszłości występowały wrzody trawienne, zapalenie uchyłków i niespecyficzne wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
14. Historia skarg w postaci częstych zawrotów głowy i (lub) wymiotów lub zawrotów głowy („częste” definiowane jako występowanie częściej niż raz w tygodniu) lub historia/lub obecnego bezdechu sennego.
15. Jakakolwiek historia lub dowody na jakąkolwiek klinicznie istotną chorobę przewodu pokarmowego, układu oddechowego, wątroby, nerek, endokrynologiczną, hematologiczną, immunologiczną, metaboliczną, moczowo-płciową, płucną, neurologiczną, dermatologiczną, mięśniowo-szkieletową i/lub inną poważną chorobę lub nowotwór złośliwy określony na podstawie oceny lekarskiej (w tym badanie fizykalne) mogące znacząco zmienić wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stwarzanie ryzyka podczas stosowania badanych leków; lub zakłócania interpretacji danych.
16. Znany zespół Gilberta.
17. Jakakolwiek klinicznie istotna historia chorób alergicznych wymagających hospitalizacji lub długotrwałego leczenia systemowego (w tym alergie na leki, astma alergiczna, egzema, alergie wymagające leczenia kortykosteroidami lub reakcje anafilaktyczne); ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w momencie dawkowania lub alergicznych uczuleń kontaktowych (np. alergii na nikiel).
18. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub przeciwwskazania na wamorolon i/lub midazolam lub którykolwiek składnik użytego preparatu.
19. Istotne aktualne ostre lub przewlekłe/nawracające zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze lub pasożytnicze (np. zakażenia płuc/górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, dróg moczowych, skóry lub laryngologii) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 28 dni przed podaniem badanych leków.

20. Stosowanie jakichkolwiek leków towarzyszących lub jakichkolwiek leków/leków (w tym suplementów diety, środków naturalnych i ziołowych oraz hormonalnej terapii zastępczej) w ciągu 2 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania odpowiedniego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszym podaniem zabiegi badawcze.

    Dozwolone jest sporadyczne stosowanie paracetamolu w dawce do 2 g/dzień lub ibuprofenu w dawce do 1,2 g/dzień (produkt leczniczy w oryginalnym opakowaniu, dopuszczony i dopuszczony do obrotu w Niemczech).

    Dopuszczalne są doustne, wstrzykiwane i wszczepialne środki antykoncepcyjne opisane w sekcji 5.1.

21. Poprzednia ekspozycja na wamorolon.
22. Jakiekolwiek zastosowanie kortykoidów w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanych leków.
23. Podanie żywych, atenuowanych, zdolnych do replikacji szczepionek w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanych terapii do 2 tygodni po wizycie kontrolnej. Podanie szczepionek wektorowych lub mRNA przeciwko COVID-19 w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanych leków do 2 tygodni po wizycie kontrolnej.
24. Leczenie środkami biologicznymi (takimi jak przeciwciała monoklonalne, w tym leki dostępne na rynku) w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leczenia.
25. Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku lub udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed przewidywaną datą pierwszego podania badanego leku lub planowaniem przyjęcia innych leków eksperymentalnych w trakcie badania.
26. Dodatnie wyniki dla HBsAg, anty-HCV, anty-HIV 1 i 2 oraz antygenu HIV 1-p24 podczas badania przesiewowego.
27. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu, narkotyków i kotyniny podczas badania przesiewowego.
28. Podwyższenia ALT > 1,1 x GGN, AST > 1,2 x GGN, bilirubiny w surowicy > 1,2 x GGN, kreatyniny > 1,1 x GGN i HbA1c > GGN w badaniu przesiewowym. Przed włączeniem do badania należy omówić indywidualną decyzję dotyczącą jakichkolwiek nieprawidłowości ze Sponsorem.
29. TSH poza normą.
30. eGFR w oparciu o CKD-EPI (szczegóły obliczeń, patrz część 10.2) wynoszący < 90 ml/min podczas badania przesiewowego.
31. Stężenie potasu lub magnezu we krwi poniżej dolnej granicy normy podczas badania przesiewowego.
32. Pacjenci, którzy nie chcą przestrzegać wymogów antykoncepcji.
33. Spożycie alkoholu wyższe niż spożycie niskiego ryzyka, tj. spożycie średniego tygodniowego spożycia alkoholu wynoszące > 21 jednostek/tydzień w przypadku mężczyzn i > 14 jednostek/tydzień w przypadku kobiet. 1 jednostka (12 g) odpowiada 0,3 l piwa/dzień lub 0,12 l wina/dzień lub 1 kieliszkowi (przy 2 cl) mocnego alkoholu/dzień.
34. Nadmierne spożycie żywności lub napojów zawierających kofeinę lub ksantynę (> 5 filiżanek kawy dziennie lub równowartość tej ilości) lub niemożność zaprzestania spożywania na 48 godzin przed pierwszym planowanym podaniem badanego leku.
35. Spożywanie alkoholu od 48 godzin przed przyjęciem.
36. Spożywanie produktów zawierających duże dawki resweratrolu lub produktów o właściwościach indukujących lub hamujących enzymy (szczegóły patrz sekcja 5.3.1) 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
37. Regularne spożywanie pokarmu zawierającego mak przed pierwszym podaniem badanego leku.
38. Jakiekolwiek używanie narkotyków lub nadużywanie alkoholu w ciągu 1 miesiąca przed podaniem leku.
39. Osoba na diecie wegetariańskiej, wegańskiej lub restrykcyjnej (np. bezglutenowej) lub nie chcąca lub nie mogąca spożywać pełnych standardowych posiłków.
40. Uczestniczka, która była w ciąży w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub karmiła piersią lub karmiła piersią w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planuje zajść w ciążę w okresie badania klinicznego i przez 3 miesiące po podaniu ostatniego leku w ramach badania.
41. Oddanie lub utrata więcej niż 400 ml krwi lub przetoczenie jakiejkolwiek krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 30 dni lub oddanie osocza w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
42. Intensywna aktywność fizyczna w ciągu 72 godzin od przyjęcia.
43. Pracownik Sponsora, Grupy Nuvisan lub innej organizacji zajmującej się badaniami kontraktowymi zaangażowanej w badanie kliniczne.
44. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych lub pozbawienie wolności i osoby bezbronne.
45. Niemożność zrozumienia lub niezawodnej komunikacji z Badaczem lub uważana przez Badacza za niezdolną lub mało prawdopodobną do współpracy z wymaganiami protokołu, instrukcjami i ograniczeniami związanymi z badaniem.
46. Historia nieprzestrzegania schematów leczenia i przedmiotów uznawanych za potencjalnie niewiarygodne (np. odmawiających przestrzegania regulaminu studiów).
47. Wszelkie inne warunki lub czynniki, które w opinii Badacza mogą zakłócać przebieg badania.
48. Zmiany w stanie zdrowia w porównaniu z badaniem przesiewowym, według oceny Badacza.
49. Masa ciała < 50 kg.
50. Zmiany w wcześniejszej/równoczesnej terapii w porównaniu z badaniem przesiewowym, według oceny Badacza.
51. Przy przyjęciu pozytywny wynik testu na obecność alkoholu, narkotyków i testu na kotyninę.
52. Zmiany w innych kryteriach wykluczenia w porównaniu z badaniem przesiewowym, według oceny Badacza.