Bewertung der Pharmakokinetik von Vamorolone CYP3A4-Induktion auf Midazolam (einem empfindlichen CYP 3A4-Substrat).

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Das Subjekt ist offensichtlich gesund, wie durch eine medizinische Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen, Labortests und EKG festgestellt wird.
3. Körpergewicht ≥ 50 kg und ein BMI ≥ 18 kg/m2 und ≤ 29,9 kg/m2 beim Screening.

4. Männlich und weiblich. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer und Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

   Männliche Probanden:

   • Handelt es sich bei der Testperson um einen sexuell aktiven Mann, der nicht chirurgisch sterilisiert wurde, muss er bereit sein:

   • Auf Geschlechtsverkehr verzichten bzw
   • Verwenden Sie ein Kondom und eine andere Form der Empfängnisverhütung (z. B. Spermizide, Spiralen, von der Partnerin eingenommene Antibabypillen), wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau haben, die schwanger werden könnte.
   • Verwenden Sie beim Geschlechtsverkehr mit schwangeren oder stillenden Frauen ein Kondom.
   • Darf kein Kind zeugen und darf ab der ersten Dosis und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma spenden.

   Weibliche Probanden:

   Alle Frauen (unabhängig von ihrem Status, d. h. WOCBP und WONCBP; Definitionen siehe Abschnitt 10.4.1) müssen vor Beginn der Studienbehandlungen einen negativen Serum-β-hCG-Schwangerschaftstest haben. Bei postmenopausalen Frauen muss der FSH-Spiegel > 30 mIU/ml betragen.

   Vamorolone hat das Potenzial, CYP3A4 zu induzieren, was bei gleichzeitiger Anwendung mit Vamorolone zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Kontrazeptiva führen kann, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie z. B. hormonellen Kontrazeptiva. Daher sind hormonelle Kontrazeptiva auf allen Verabreichungswegen kontraindiziert.

   An der Studie teilnehmende Frauen müssen entweder:

   • WONCBP oder

   • WOCBP verwendet während der Dauer der Studie und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlungen eine der folgenden Verhütungsmethoden plus ein Kondom:

     • IUP während der Studie und bis zu 3 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlungen
     • Jedes IUP mit veröffentlichten Daten, aus denen hervorgeht, dass die niedrigste erwartete Ausfallrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt (nicht alle IUPs erfüllen dieses Kriterium)
     • Alle anderen Methoden mit veröffentlichten Daten, aus denen hervorgeht, dass die niedrigste erwartete Versagensrate bei der Empfängnisverhütung weniger als 1 % pro Jahr beträgt, oder
     • Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 2 Wochen vor der Exposition gegenüber den Studienbehandlungen, während der gesamten klinischen Studie bis 3 Monate nach Absetzen der Studienbehandlungen, oder
     • Haben Sie einen männlichen Partner, der vor Aufnahme der Frau in die Studie unfruchtbar ist und während des Studienzeitraums der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.

   Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivitäten verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unerkannten Schwangerschaft zu verringern.

5. Der Proband ist seit mindestens 3 Monaten Nichtraucher, bevor er den Studienbehandlungen ausgesetzt wurde. Der Proband muss außerdem mindestens 3 Monate lang auf die Verwendung anderer nikotinhaltiger Produkte (z. B. Nikotinpflaster, Kaugummi oder E-Zigaretten) verzichtet haben, bevor er den Studienbehandlungen ausgesetzt wird.
6. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, wie in Abschnitt 10.1 beschrieben, einschließlich der Einhaltung der im ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen vor jedem klinischen studienspezifischen Verfahren.
7. Systolischer Blutdruck in Rückenlage ≥ 90 mmHg und ≤ 140 mmHg; diastolischer Blutdruck ≥ 50 mmHg und ≤ 90 mmHg und Pulsfrequenz ≥ 45 Schläge pro Minute und ≤ 90 Schläge pro Minute sowie Trommelfelltemperatur ≥ 35,0 °C und ≤ 37,5 °C beim Screening.
8. Die Probanden müssen in der Lage sein, gut mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Protokollanforderungen, Anweisungen und protokollbezogenen Einschränkungen einzuhalten (z. B. Ernährungs-, Flüssigkeits- und Lebensstilbeschränkungen vom Screening bis zum Abschluss der Studie; Abschnitt 5.3).

9. Die Probanden müssen in der Lage sein, die Studienbehandlungen gemäß Protokoll zu schlucken.

   Ausschlusskriterien:

10. Eine medizinische Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Anomalien oder eine Vorgeschichte/Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom, strukturellen Herzanomalien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf hypertrophe Kardiomyopathie, Klappenerkrankung und angeborene Defekte) oder kardiogener Synkope.

11. Ein abnormales EKG, definiert als:

    • PR > 215 ms und < 100 ms, QRS-Komplex > 120 ms; QTcF > 450 ms durch automatische Messung
    • Alle klinisch signifikanten ST/T-Wellen-Anomalien
    • Alle atrialen oder ventrikulären Arrhythmien
12. Eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte).
13. Eine Vorgeschichte von Magengeschwüren, Divertikulitis und unspezifischer Colitis ulcerosa.
14. Vorgeschichte von Beschwerden über häufiges Schwindelgefühl und/oder Erbrechen oder Benommenheit („häufig“, definiert als Auftreten mehr als einmal pro Woche) oder Vorgeschichte/oder bestehende Schlafapnoe.
15. Jegliche Anamnese oder Anzeichen einer klinisch relevanten, gastrointestinalen, respiratorischen, hepatischen, renalen, endokrinologischen, hämatologischen, immunologischen, metabolischen, urogenitalen, pulmonalen, neurologischen, dermatologischen, muskuloskelettalen und/oder anderen schwerwiegenden Krankheit oder Malignität, wie durch eine medizinische Untersuchung festgestellt (einschließlich). körperliche Untersuchung), die die Aufnahme, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern kann; ein Risiko bei der Einnahme der Studienmedikamente darstellen; oder die Interpretation von Daten beeinträchtigen.
16. Bekanntes Gilbert-Syndrom.
17. Jede klinisch relevante Vorgeschichte allergischer Erkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine längere systemische Behandlung erfordern (einschließlich Arzneimittelallergien, allergisches Asthma, Ekzeme, Allergien, die eine Therapie mit Kortikosteroiden erfordern, oder anaphylaktische Reaktionen); jedoch ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung oder allergische Kontaktsensibilisierungen (z. B. Nickelallergie).
18. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber Vamorolone und/oder Midazolam oder einem der Bestandteile der verwendeten Formulierung.
19. Relevante aktuelle akute oder chronische/wiederkehrende Virus-, Bakterien-, Pilz- oder Parasiteninfektionen (z. B. Lungen-/obere Atemwegs-, Magen-Darm-, Harnwegs-, Haut- oder HNO-Infektionen) beim Screening oder innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlungen.

20. Einnahme von Begleitmedikamenten oder Medikamenten/Arzneimitteln (einschließlich Nahrungsergänzungsmitteln, natürlichen und pflanzlichen Heilmitteln und Hormonersatztherapie) innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des jeweiligen Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Verabreichung von die Studienbehandlungen.

    Die gelegentliche Einnahme von Paracetamol bis zu 2 g/Tag oder Ibuprofen bis zu 1,2 g/Tag (in Deutschland zugelassene und vertriebene Arzneimittel in Originalverpackung) ist erlaubt.

    Zugelassen sind orale, injizierbare und implantierbare Kontrazeptiva gemäß Abschnitt 5.1.

21. Vorherige Exposition gegenüber Vamorolone.
22. Jede Anwendung von Kortikoiden innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlungen.
23. Verabreichung von abgeschwächten, replikationskompetenten Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlungen bis 2 Wochen nach dem Nachuntersuchungsbesuch. Verabreichung von vektorbasierten oder mRNA-COVID-19-Impfstoffen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlungen bis 2 Wochen nach dem Nachuntersuchungsbesuch.
24. Behandlung mit biologischen Wirkstoffen (wie monoklonalen Antikörpern, einschließlich vermarkteter Arzneimittel) innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlungen.
25. Verwendung eines Prüfpräparats oder Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem voraussichtlichen Datum der ersten Verabreichung von Studienmedikamenten oder Planung der Einnahme anderer Prüfpräparate während der Studie.
26. Positive Ergebnisse für HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV 1 und 2 und HIV 1-p24-Antigen beim Screening.
27. Positives Screening auf Alkohol, Drogen und Cotinin beim Screening.
28. Erhöhungen von ALT > 1,1 x ULN, AST > 1,2 x ULN, Serumbilirubin > 1,2 x ULN, Kreatinin > 1,1 x ULN und HbA1c > ULN beim Screening. Vor der Aufnahme muss eine Einzelfallentscheidung für etwaige Anomalien mit dem Sponsor besprochen werden.
29. TSH außerhalb des normalen Bereichs.
30. eGFR basierend auf dem CKD-EPI (Details zur Berechnung siehe Abschnitt 10.2) von < 90 ml/min beim Screening.
31. Die Blutkonzentration von Kalium oder Magnesium liegt beim Screening unter der unteren Normgrenze.
32. Probanden, die nicht bereit sind, die Verhütungsvorschriften einzuhalten.
33. Höher als risikoarmer Alkoholkonsum, d. h. Konsum eines durchschnittlichen wöchentlichen Alkoholkonsums von > 21 Einheiten/Woche für Männer und > 14 Einheiten/Woche für Frauen. 1 Einheit (12 g) entspricht 0,3 L Bier/Tag oder 0,12 L Wein/Tag oder 1 Glas (bei 2 cL) Spirituosen/Tag.
34. Übermäßiger Verzehr von koffein- oder
35. Alkoholkonsum ab 48 Stunden vor Einlass.
36. Verzehr von hochdosierten Resveratrol-haltigen Produkten oder Produkten mit enzyminduzierenden oder enzymhemmenden Eigenschaften (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3.1) 14 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
37. Regelmäßiger Verzehr mohnhaltiger Lebensmittel vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
38. Jeglicher Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb eines Monats vor der Einnahme.
39. Personen, die sich vegetarisch, vegan oder eingeschränkt ernähren (z. B. glutenfrei) oder nicht bereit oder in der Lage sind, alle Standardmahlzeiten zu sich zu nehmen.
40. Weibliche Probandin, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening schwanger war oder innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening stillte oder stillte oder plant, während des klinischen Studienzeitraums und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung schwanger zu werden.
41. Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut oder Erhalt einer Transfusion von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 30 Tagen oder Plasmaspende innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
42. Anstrengende körperliche Aktivität innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme.
43. Mitarbeiter des Sponsors, der Nuvisan Group oder einer anderen Vertragsforschungsorganisation, die an der klinischen Studie beteiligt ist.
44. Rechtsunfähigkeit oder eingeschränkte Rechtsfähigkeit oder Inhaftierung und schutzbedürftige Personen.
45. Unfähigkeit, den Prüfer zu verstehen oder zuverlässig mit ihm zu kommunizieren, oder der Prüfer hält es für unfähig oder unwahrscheinlich, mit den Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen zusammenzuarbeiten.
46. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Vorschriften und Probanden, die als potenziell unzuverlässig gelten (z. B. Weigerung, die Studienvorschriften einzuhalten).
47. Alle anderen Bedingungen oder Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studiendurchführung beeinträchtigen könnten.
48. Veränderungen des Gesundheitszustands im Vergleich zum Screening nach Einschätzung des Prüfarztes.
49. Körpergewicht < 50 kg.
50. Veränderungen in der vorherigen/begleitenden Therapie im Vergleich zum Screening, nach Einschätzung des Prüfarztes.
51. Positives Screening auf Alkohol, Drogenmissbrauch und Cotinintest bei der Aufnahme.
52. Änderungen anderer Ausschlusskriterien im Vergleich zum Screening nach Einschätzung des Prüfarztes.