Valutazione dell'induzione di vamorolone CYP3A4 su midazolam (un substrato sensibile del CYP 3A4) farmacocinetica

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 55 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
2. Il soggetto è palesemente sano come stabilito dalla valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, segni vitali, test di laboratorio ed ECG.
3. Peso corporeo ≥ 50 kg e BMI ≥ 18 kg/m2 e ≤ 29,9 kg/m2 allo screening.

4. Maschio e femmina. L'uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici.

   Soggetti maschili:

   • Se il soggetto è un uomo sessualmente attivo e non sterilizzato chirurgicamente, deve essere disposto a:

   • Astenersi da rapporti sessuali o
   • Utilizzare un preservativo più un'altra forma di contraccezione (ad esempio spermicida, spirale, pillola anticoncezionale assunta dalla partner) se si intraprendono rapporti sessuali con una donna che potrebbe rimanere incinta.
   • Utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento.
   • Non deve generare un figlio e deve astenersi dal donare lo sperma dalla somministrazione della prima dose e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   Soggetti femminili:

   Tutte le donne (indipendentemente dal loro status, ad es. WOCBP e WONCBP; per le definizioni vedere la Sezione 10.4.1) deve avere un test di gravidanza sierico β-hCG negativo prima dell'inizio dei trattamenti in studio. I livelli di FSH nelle donne con sospetta postmenopausa devono essere > 30 mIU/mL.

   Vamorolone ha il potenziale di indurre il CYP3A4, il che può comportare una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 come i contraccettivi ormonali quando co-somministrati con vamorolone. Pertanto, i contraccettivi ormonali con qualsiasi via di somministrazione sono controindicati.

   Le donne che partecipano allo studio devono essere:

   • WONCBP o

   • Le WOCBP utilizzano, durante la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione dei trattamenti in studio, 1 dei seguenti metodi contraccettivi più un preservativo:

     • IUD durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione dei trattamenti in studio
     • Qualsiasi IUD con dati pubblicati che mostrano che il tasso di fallimento atteso più basso è inferiore all'1% all'anno (non tutti gli IUD soddisfano questo criterio)
     • Qualsiasi altro metodo con dati pubblicati che dimostrino che il tasso di fallimento atteso più basso per il controllo delle nascite è inferiore all'1% all'anno, oppure
     • Astenersi dai rapporti sessuali per 2 settimane prima dell'esposizione ai trattamenti in studio, durante tutta la sperimentazione clinica fino a 3 mesi dopo l'interruzione dei trattamenti in studio, oppure
     • Avere un partner maschile che sia sterile prima dell'ingresso della donna nello studio e che sia l'unico partner sessuale per quella donna durante il periodo di studio.

   L'investigatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

5. Il soggetto è un non fumatore da almeno 3 mesi prima dell'esposizione ai trattamenti in studio. Il soggetto deve inoltre essersi astenuto dall'uso di altri prodotti contenenti nicotina (ad esempio cerotti alla nicotina, gomme da masticare o sigarette elettroniche) per almeno 3 mesi prima dell'esposizione ai trattamenti in studio.
6. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sezione 10.1, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo prima di qualsiasi procedura specifica dello studio clinico.
7. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina ≥ 90 mmHg e ≤ 140 mmHg; pressione arteriosa diastolica ≥ 50 mmHg e ≤ 90 mmHg e frequenza cardiaca ≥ 45 bpm e ≤ 90 bpm e temperatura corporea timpanica ≥ 35,0 °C e ≤ 37,5 °C allo screening.
8. I soggetti devono essere in grado di comunicare bene con lo sperimentatore e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative al protocollo (ad es. restrizioni dietetiche, fluide e stile di vita dallo screening al completamento dello studio; Sezione 5.3).

9. I soggetti devono essere in grado di deglutire i trattamenti in studio come da protocollo.

   Criteri di esclusione:

10. Una storia medica passata di anomalie clinicamente significative o una storia/anamnesi familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo, anomalie cardiache strutturali (incluse ma non limitate a cardiomiopatia ipertrofica, valvulopatia e difetti congeniti) o sincope cardiogena.

11. Un ECG anormale, definito come:

    • PR > 215 msec e < 100 msec, complesso QRS > 120 msec; QTcF > 450 msec mediante lettura automatizzata
    • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa dell'onda ST/T
    • Eventuali aritmie atriali o ventricolari
12. Una storia medica passata di infarto miocardico, angina pectoris, aterosclerosi o altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione non controllata, storia di ipertensione labile).
13. Anamnesi pregressa di ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa non specifica.
14. Storia di disturbi frequenti di vertigini e/o vomito o vertigini ("frequente" definita come incidenza si verifica più di una volta alla settimana) o storia di/o presente apnea notturna.
15. Qualsiasi storia o evidenza di qualsiasi malattia clinicamente rilevante, gastrointestinale, respiratoria, epatica, renale, endocrinologica, ematologica, immunologica, metabolica, genito-urinaria, polmonare, neurologica, dermatologica, muscolo-scheletrica e/o altra grave malattia o tumore maligno, come determinato dalla valutazione medica (inclusa esame fisico) in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione dei trattamenti in studio; o interferire con l’interpretazione dei dati.
16. Nota la sindrome di Gilbert.
17. Qualsiasi storia clinicamente rilevante di condizioni allergiche che richiedono ospedalizzazione o trattamento sistemico prolungato (incluse allergie ai farmaci, asma allergica, eczema, allergie che richiedono terapia con corticosteroidi o reazioni anafilattiche); ma escludendo allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione o sensibilizzazioni allergiche da contatto (ad esempio, allergia al nichel).
18. Ipersensibilità o controindicazioni note o sospette al vamorolone e/o al midazolam o ad uno qualsiasi dei componenti della formulazione utilizzata.
19. Infezioni virali, batteriche, fungine o parassitarie attuali acute o croniche/ricorrenti (ad es. infezioni polmonari/respiratorie superiori, gastrointestinali, urinarie, cutanee o otorinolaringoiatriche) allo screening o entro 28 giorni prima della somministrazione dei trattamenti in studio.

20. Uso di qualsiasi farmaco concomitante o di qualsiasi farmaco/medicinale (compresi integratori alimentari, rimedi naturali ed erboristici e terapia ormonale sostitutiva) entro 2 settimane o 5 volte l'emivita del rispettivo farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima somministrazione di i trattamenti in studio.

    È consentito l'uso occasionale di paracetamolo fino a 2 g/giorno o di ibuprofene fino a 1,2 g/giorno (medicinali nella loro confezione originale, approvati e commercializzati in Germania).

    Sono consentiti contraccettivi orali, iniettabili e impiantabili come indicato nella Sezione 5.1.

21. Precedente esposizione al vamorolone.
22. Qualsiasi utilizzo di corticoidi nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione dei trattamenti in studio.
23. Somministrazione di vaccini vivi, attenuati e competenti per la replicazione entro 6 settimane prima della prima somministrazione dei trattamenti in studio fino a 2 settimane dopo la visita di follow-up. Somministrazione di vaccini COVID-19 basati su vettori o mRNA entro 2 settimane prima della prima somministrazione dei trattamenti in studio fino a 2 settimane dopo la visita di follow-up.
24. Trattamento con agenti biologici (come anticorpi monoclonali compresi i farmaci commercializzati) entro 3 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione dei trattamenti in studio.
25. Utilizzo di qualsiasi farmaco sperimentale o partecipazione a qualsiasi studio clinico entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della data prevista per la prima somministrazione dei trattamenti in studio o pianificazione dell'assunzione di altri farmaci sperimentali durante lo studio.
26. Risultati positivi per HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1 e 2 e antigene HIV 1-p24 allo screening.
27. Screening positivo per alcol, droghe d'abuso e cotinina allo screening.
28. Aumenti di ALT > 1,1 x ULN, AST > 1,2 x ULN, bilirubina sierica > 1,2 x ULN, creatinina > 1,1 x ULN e HbA1c > ULN allo screening. Una decisione caso per caso per qualsiasi anomalia deve essere discussa con lo Sponsor prima dell'inclusione.
29. TSH fuori dai limiti normali.
30. eGFR basato sul CKD-EPI (dettagli per il calcolo vedere la Sezione 10.2) di < 90 mL/min allo screening.
31. Concentrazione ematica di potassio o magnesio inferiore al limite inferiore della norma allo screening.
32. Soggetti che non sono disposti ad aderire ai requisiti contraccettivi.
33. Consumo di alcol superiore a quello a basso rischio, ovvero un consumo medio settimanale di alcol > 21 unità/settimana per gli uomini e > 14 unità/settimana per le donne. 1 unità (12 g) corrisponde a 0,3 L di birra/giorno o 0,12 L di vino/giorno o 1 bicchiere (a 2 cL) di superalcolico/giorno.
34. Consumo eccessivo di cibi o bevande contenenti caffeina o xantina (> 5 tazze di caffè al giorno o equivalente) o incapacità di interrompere il consumo a partire da 48 ore prima della prima somministrazione pianificata dei trattamenti in studio.
35. Consumo di alcol a partire da 48 ore prima del ricovero.
36. Consumo di prodotti contenenti resveratrolo ad alte dosi o di prodotti con proprietà di induzione o inibizione degli enzimi (per i dettagli fare riferimento alla Sezione 5.3.1) 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
37. Consumo regolare di alimenti contenenti semi di papavero prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
38. Qualsiasi uso di droghe d’abuso o abuso di alcol entro 1 mese prima della somministrazione.
39. Soggetto con dieta vegetariana, vegana o ristretta (ad es. Senza glutine) o che non è disposto o non è in grado di consumare i pasti standard completi.
40. Soggetto femminile che è stato in stato di gravidanza nei 6 mesi precedenti lo screening o che ha allattato al seno o in allattamento nei 3 mesi precedenti lo screening o che pianifica una gravidanza durante il periodo dello studio clinico e per 3 mesi dopo la somministrazione del trattamento finale dello studio.
41. Donazione o perdita di più di 400 ml di sangue o trasfusione di sangue o emoderivati ​​ricevuta entro 30 giorni o plasma donato entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
42. Attività fisica intensa entro 72 ore dal ricovero.
43. Dipendente dello Sponsor, del Gruppo Nuvisan o di altra organizzazione di ricerca a contratto coinvolta nello studio clinico.
44. Incapacità giuridica o capacità giuridica limitata, ovvero detenzione e soggetti vulnerabili.
45. Incapacità di comprendere o comunicare in modo affidabile con lo sperimentatore o considerato dallo sperimentatore incapace o improbabile che cooperi con i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative allo studio.
46. Storia di non conformità a regimi medici e soggetti considerati potenzialmente inaffidabili (ad esempio, rifiuto di conformarsi ai regolamenti dello studio).
47. Qualsiasi altra condizione o fattore che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la condotta dello studio.
48. Cambiamenti nelle condizioni mediche rispetto allo screening, secondo il giudizio dello sperimentatore.
49. Peso corporeo < 50 kg.
50. Cambiamenti nella terapia precedente/concomitante rispetto allo screening, a giudizio dello sperimentatore.
51. Screening positivo per alcol, droghe d'abuso e test della cotinina al momento del ricovero.
52. Cambiamenti in altri criteri di esclusione rispetto allo screening, a giudizio dell'investigatore.