Sekvenční neoadjuvantní terapie fulzerasibem se sintilimabem a platinovým dvojitým režimem pro resekovatelný KRAS G12C-mutantní NSCLC (K-NADIR)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsat informovaný souhlas (ICF) a být schopen dodržovat návštěvy a související postupy stanovené v protokolu.
2. Být muž nebo žena, ve věku ≥18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený primární nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
4. Klinické stadium IB až IIIA podle 8. vydání klasifikace TNM pro rakovinu plic definované Mezinárodní asociací pro studium rakoviny plic (IASLC) a Americkým společným výborem pro rakovinu (AJCC).
5. Všichni účastníci musí mít před zařazením písemnou zprávu o testu prokazující přítomnost mutace KRAS G12C; a nesmí mít citlivé mutace receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK).
6. Pacient je podle hrudního chirurga kandidátem na kurativní resekci (R0 resekci) a má dostatečnou plicní funkci k provedení plánované plicní resekce.
7. Mít alespoň jeden měřitelný lézi podle kritérií RECIST 1.1.
8. Mít skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.
9. Nedostali žádnou systémovou protinádorovou léčbu pro lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC předtím.
10. Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně (účastníci, kteří dostali jakoukoli buněčnou nebo růstovou faktorovou terapii do 2 týdnů před prvním podáním studijního léku, by měli být vyloučeni), definováno následovně:

1) Krevní obraz: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L nebo v normálním rozmezí; počet krevních destiček (PLT) ≥100×10⁹/L; obsah hemoglobinu (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Jaterní funkce: Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×horní hranice normální hodnoty (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN.

3) Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥50 mL/min, vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce (pomocí skutečné tělesné hmotnosti); vyšetření moči ukazuje bílkovinu v moči <2+; pro účastníky s bílkovinou v moči ≥2+ v základním vyšetření detekovanou testovacími proužky, by měl být proveden 24hodinový sběr moči a obsah bílkoviny v 24hodinovém moči by měl být <1 g (pokud jsou použity obě metody, hodnota z 24hodinového sběru moči bude použita k určení způsobilosti).

4) Funkce srážení krve: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5; 11. Ženské účastnice v plodném věku nebo mužští účastníci, jejichž partneři jsou v plodném věku, musí používat účinná antikoncepční opatření po celou dobu léčby a po dobu 180 dnů po léčbě.

12. Ženské účastnice mají důkaz o postmenopauzálním stavu, nebo výsledky testu moči nebo séra na těhotenství u premenopauzálních ženských účastnic jsou negativní.

Kritéria pro vyloučení:

1. Histologická nebo cytologická patologie potvrzuje přítomnost malobuněčného karcinomu, neuroendokrinního karcinomu, sarkomu, lymfoepiteliomu podobného karcinomu, nádorů slinných žláz nebo mezenchymálních nádorových komponent.
2. Invaze nádoru do bránice, mediastina, srdce, velkých cév, průdušnice, vracejícího se hrtanového nervu, jícnu, obratlového těla nebo kariny.
3. Nádor horního sulku (Pancoastův tumor).
4. Přítomnost nádorových uzlů v kontralaterálním plicním laloku. Biopsie je vyžadována k potvrzení, pokud jsou kontralaterální plicní uzliny klinicky podezřelé.
5. Dokumentovaná metastáza do mozku. Pacienti s podezřením na metastázy do mozku musí podstoupit zobrazování mozku pro další potvrzení.
6. Mít významná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, jako jsou:

1) Zažili určité kardiovaskulární abnormální události do 6 měsíců, jako je infarkt myokardu, angina pectoris, srdeční selhání, závažná arytmie, nebo podstoupili angioplastiku, implantaci cévního stentu, koronární bypass atd.

2) Mít klinicky významné prodloužení intervalu QT/QTcF (QTcF > 470 ms pro ženy nebo > 450 ms pro muže).

7. Významné nebo aktivní gastrointestinální onemocnění charakterizované průjmem jako hlavním příznakem.

8. Příjem silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo P-gp do 14 dnů před prvním podáním studijní léčby, nebo do 5 poločasů takových látek (podle toho, co je delší), nebo užívání tradiční čínské medicíny do 7 dnů před prvním podáním studijní léčby.

9. Účastníci, kteří dostali známé substráty citlivé na CYP2D6, CYP3A4, P-gp a BCRP do 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním v této studii, a terapeutické okno substrátu je úzké, pokud není dohodnuto s vyšetřovatelem a sponzorem pro zařazení.

10. Příjem inhibitorů protonové pumpy (PPI) nebo antagonistů H2 receptorů do 7 dnů před prvním podáním studijní léčby.

11. Systémová léčba čínskými bylinnými přípravky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulačními látkami (včetně thymopeptidů, interferonů, interleukinů) do 2 týdnů před prvním podáním studijní léčby.

12. Účastníci, kteří jsou současně zapojeni do jiné intervenční klinické studie, s výjimkou observačních (neintervenčních) klinických studií nebo těch ve fázi sledování po skončení intervenční studie.

13. Účastníci, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby nebo plánují je dostat během studie.

Poznámka: Inaktivované virové vakcíny pro sezónní chřipku podávané injekčně jsou povoleny do 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby; živé atenuované chřipkové vakcíny však nejsou povoleny.

14. Pacienti vyžadující dlouhodobé systémové užívání kortikosteroidů. Jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie do 7 dnů před randomizací.

Poznámka: Topické glukokortikoidy (nosní, inhalační nebo jiné cesty), fyziologické dávky systémových glukokortikoidů (≤10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent), nebo užití pro premedikaci (např. prevence alergie na kontrastní látku) jsou povoleny.

15. Velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby, nebo přítomnost nehojících se ran, vředů nebo zlomenin.

16. Anamnéza radiační pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy, aktivní pneumonitidy, plicní fibrózy, difuzního intersticiálního plicního onemocnění nebo organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans).

17. Účastníci se známou alergií na studijní léčbu nebo jakoukoli její složku.

18. Známá primární imunodeficience. 19. Aktivní autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], celiakie, systémový lupus erythematodes, sarkoidóza, granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerův syndrom), Gravesova choroba, hypofyzitida, uveitida atd.), nebo anamnéza takového onemocnění v předchozích 2 letech.

Pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecií, které nevyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreózou vyžadující pouze substituci hormonů štítné žlázy a diabetes mellitus 1. typu vyžadující pouze inzulínovou substituci, jsou způsobilí.

20. Mít závažné akutní nebo chronické infekce, včetně:

1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu;
2. Pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV-Ab) v základním vyšetření;
3. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní HBsAg a pozitivní HBV-DNA). U pacientů s negativním HBsAg a pozitivním HBcAb je vyžadováno testování HBV-DNA; pacienti s pozitivním HBV-DNA jsou vyloučeni;
4. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní HCV-Ab a pozitivní HCV-RNA);
5. Aktivní plicní tuberkulóza, přijímající antituberkulózní terapii, nebo která dostala antituberkulózní terapii do 1 roku před prvním podáním studijní léčby
6. Aktivní syfilis. 21. Anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

22. Diagnóza jiného maligního nádoru do 5 let před prvním podáním, s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, radikálně resekovaného karcinomu in situ, radikálně léčeného lokalizovaného karcinomu prostaty, papilárního karcinomu štítné žlázy a podobných onemocnění.

23. Nekontrolované současné onemocnění, včetně:

1) Závažná infekce vyskytující se do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale ne omezeno na hospitalizaci pro komplikace infekce, bakteriemie nebo těžké pneumonie; nebo terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika podaná do 2 týdnů před zahájením studijní léčby; 2) Symptomatické kongestivní srdeční selhání (Newyorská srdeční asociace třída III-IV), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50% echokardiografií, nebo nekontrolovaná srdeční arytmie; 3) Nekontrolovaná hypertenze navzdory standardní terapii (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg); 4) Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (>1,5 mmol/L ionizovaného vápníku, nebo sérový vápník >12 mg/dL, nebo korigovaný sérový vápník > ULN); 5) Jícnové nebo žaludeční varixy vyžadující okamžitý zásah (např. podvaz nebo skleroterapie), nebo účastníci s důkazem portální hypertenze (včetně splenomegalie na zobrazování) nebo anamnézou varixového krvácení považovaného za vysoké riziko krvácení vyšetřovatelem nebo po konzultaci s gastroenterologem nebo hepatologem; endoskopické vyšetření musí být provedeno do 3 měsíců před zařazením; 6) Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před zařazením (implantovaný žilní přístupový port nebo katetr související trombóza, nebo povrchová žilní trombóza není považována za závažnou); 7) Jakákoli život ohrožující hemoragická událost do 3 měsíců před zařazením; 8) Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná akutní nebo chronická nenádorová onemocnění orgánů nebo systémová onemocnění, nebo paraneoplastické syndromy, které mohou představovat vysoké lékařské riziko a/nebo nejistotu v hodnocení přežití; 9) Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo fistule do 6 měsíců před zařazením; 10) Účastníci s rizikem střevní obstrukce nebo perforace (včetně, ale ne omezeno na akutní divertikulitidu, intraabdominální absces, anamnézu intraabdominálního karcinomu), nebo anamnézou rozsáhlé resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy nebo chronického průjmu; 11) Významná podvýživa vyžadující intravenózní nutriční doplnění, pokud podvýživa nebyla korigována déle než 4 týdny před prvním podáním studijní léčby; 12) Po umístění intraluminálních jícnových nebo tracheálních stentů; 13) Jiné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijního léku, ovlivnit interpretaci výsledků studie, nebo jsou podle vyšetřovatele důvodem k vyloučení účastníka ze studie; 14) Neurologické, psychiatrické nebo sociální podmínky, které by narušily dodržování požadavků studie, významně zvýšily riziko nežádoucích účinků, nebo ovlivnily schopnost účastníka poskytnout písemný informovaný souhlas (např. schizofrenie, anamnéza zneužívání drog atd.).

24. Těhotné nebo kojící ženy