Sintilimab v kombinaci s biosimilarem bevacizumabu jako adjuvantní léčba po resekci rupturovaného hepatocelulárního karcinomu: prospektivní, průzkumná, jednoarmádní studie (CLEAR-2)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti dobrovolně poskytnou písemný informovaný souhlas, s autorizací získanou od pacienta nebo zákonného zástupce před jakýmikoli postupy souvisejícími s protokolem.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let; ženy i muži

• Spontánní ruptura nádoru s krvácením potvrzená zobrazovacími metodami před nebo během operace, s pooperační patologickou diagnózou hepatocelulárního karcinomu (HCC).

  a) U případů, kdy je ruptura nádoru náhodným nálezem během operace, je vyžadována klinická anamnéza bolesti břicha během dvou týdnů před operací.

• CNLC stadium I-II.
• Podstoupili kurativní chirurgickou resekci, s intraoperačním výplachem pomocí ≥5000 ml destilované vody nebo fyziologického roztoku, potvrzenými negativními chirurgickými okraji na pooperační patologii a dosažením kompletní odpovědi (CR) potvrzené zobrazovacími metodami do 4-8 týdnů po operaci.
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A (skóre ≤6).
• Předpokládaná délka života ≥12 měsíců

• Výsledky laboratorních testů získané do 3 dnů před první dávkou musí splňovat následující kritéria:

  1. Hematologické:(Kromě hemoglobinu pacient nesměl dostat transfuzi krve, granulocytární kolonie stimulující faktor [G-CSF] nebo hematopoetické látky do 2 týdnů před screeningem.) i. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10⁹/l; ii. Počet trombocytů ≥75 × 10⁹/l; iii. Hemoglobin ≥90 g/l.

  2. Biochemie séra:

     i. Sérový albumin ≥30 g/l; ii. Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN; iii. ALT a AST ≤3 × ULN; iv. Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu >50 ml/min.

  3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,2 nebo protrombinový čas (PT) ≤2 sekundy nad horní hranicí normálu.
  4. Analýza moči: Bílkovina v moči <2+.(Pokud je bílkovina v moči ≥2+, může být proveden 24hodinový test bílkoviny v moči; pacienti mohou být zařazeni, pokud je 24hodinová bílkovina v moči <1,0 g.)
• U pacientů s infekcí HBV (tj. HBsAg-pozitivní) musí být testována HBV DNA. Hladiny HBV DNA musí být <2000 IU/ml (nebo <10⁴ kopií/ml, pokud místo studie hlásí výsledky v kopiích/ml). Pacienti s HBV DNA ≥2000 IU/ml musí dostat alespoň 1 týden antivirové léčby před první dávkou, s použitím pouze nukleos(t)idových analogů, jako je entekavir, tenofovir disoproxil fumarát nebo tenofovir alafenamid. Hladiny HBV DNA musí vykazovat snížení ≥1-log (10násobné) před zahájením studie léčby. Všichni pacienti infikovaní HBV musí pokračovat v antivirové léčbě po celou dobu studie. Pacienti, kteří jsou HCV RNA-pozitivní, musí dostat antivirovou léčbu podle současných klinických pokynů.
• Ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test na β-hCG před první dávkou. Ženské pacientky s reprodukčním potenciálem a mužští pacienti s partnery s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Kritéria pro vyloučení:

• Patologická diagnóza jiná než hepatocelulární karcinom, včetně cholangiokarcinomu nebo kombinovaného hepatocelulárně-cholangiokarcinomu.
• Intraoperační intraperitoneální laváž chemoterapeutiky
• Child-Pugh třída B nebo C
• ECOG PS > 1
• Pooperační zobrazovací metody potvrzující přítomnost extrahepatálních metastáz, reziduálního onemocnění nebo recidivy.
• Předchozí systémová protinádorová léčba, včetně cílené léčby, imunoterapie, studijních léků nebo lokálních terapií, jako je TACE (předoperační TAE pro hemostázu je povolena). Pacienti, kteří po resekci dostali adjuvantní TACE, jsou také vyloučeni.
• Klinicky symptomatický středně těžký nebo těžký ascites vyžadující terapeutickou paracentézu nebo drenáž, nebo Child-Pugh ascites skóre >2 (přítomnost minimálního ascitu pouze na zobrazovacích metodách, bez přidružených příznaků, je vyloučena). Nekontrolovaný nebo středně velký až velký pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek.
• Aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD), nebo anamnéza ILD vyžadující léčbu glukokortikoidy, nebo jiné stavy, které by mohly interferovat s diagnostikou nebo léčbou imunitně zprostředkované plicní toxicity, včetně plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumokoniózy, léky indukované pneumonie nebo idiopatické pneumonie. Pacienti s důkazem aktivní pneumonie na screeningových CT snímcích hrudníku nebo s těžce narušenou plicní funkcí jsou vyloučeni. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena. Aktivní tuberkulóza.
• Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění, nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem recidivy [včetně, ale ne omezeno na, autoimunitní hepatitidu, pneumonitidu, uveitidu, kolitidu, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu, hypertyreózu, hypotyreózu (pacienti s hypotyreózou kontrolovanou pouze hormonální substituční terapií jsou způsobilí)]. Pacienti s vitiligem, psoriázou nebo alopecií nevyžadující systémovou léčbu, nebo s dobře kontrolovaným diabetem 1. typu na inzulinu, nebo s dětským astmatem, které se v dospělosti zcela vyřešilo bez jakéhokoli zásahu, jsou způsobilí. Astmatici vyžadující bronchodilatátory pro lékařský zásah jsou vyloučeni.
• Použití imunosupresivních látek nebo systémových kortikosteroidů pro imunosupresivní účely (v dávkách >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) do 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Inhalované nebo topické kortikosteroidy a dávky steroidů pro náhradu nadledvin ≤10 mg/den ekvivalentu prednisonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
• Anamnéza gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před léčbou, nebo definitivní predispozice ke gastrointestinálnímu krvácení, jako jsou vysokorizikové nebo těžké jícnové/žaludeční varixy, aktivní peptická vředová choroba, nebo trvale pozitivní test na okultní krvácení do stolice (pokud následná endoskopie nevyloučí vysokorizikové varixy). Pacienti s jícnovými/žaludečními varixy identifikovanými na základním CT/MRI mohou být způsobilí, pokud je posuzovatel vyhodnotí jako mírné až středně těžké. Přítomnost břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců před randomizací.
• Známá dědičná nebo získaná krvácivá (např. koagulopatie) nebo trombofilní tendence, jako je hemofilie, porucha srážlivosti, trombocytopenie atd. Současná terapeutická léčba plnými dávkami perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytik (profylaktické použití nízkých dávek aspirinu atd. je povoleno).
• Anamnéza trombotických nebo embolických příhod do 6 měsíců před léčbou, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), plicní embolie atd.
• Špatně kontrolované nebo významné srdeční onemocnění, včetně: (1) Srdeční dysfunkce ≥ stupně II podle klasifikace New York Heart Association (NYHA), nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% na echokardiografii; (2) Nestabilní angina pectoris; (3) Infarkt myokardu do 1 roku před zahájením studijní léčby; (4) Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo zásah; (5) Interval QTc >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy).
• Hypertenze, která není adekvátně kontrolována antihypertenzivy (systolický TK ≥140 mmHg nebo diastolický TK ≥90 mmHg, na základě průměru ≥2 měření). Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Velké cévní onemocnění do 6 měsíců před léčbou (např. aneurysma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza).
• Těžké, nehojící se nebo dehiscující rány, aktivní vředy nebo nehojící se zlomeniny kostí.
• Neschopnost polykat tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ohrožující gastrointestinální absorpci.
• Těžká infekce do 4 týdnů před léčbou, včetně, ale ne omezeno na, hospitalizaci pro infekci, bakteriemii nebo těžké pneumonické komplikace. Terapeutická antibiotika (perorální nebo intravenózní) do 14 dnů před randomizací (profylaktické použití antibiotik je povoleno). Nevysvětlitelná horečka ≥38,5°C do 7 dnů před randomizací, nebo bazální počet bílých krvinek >15×10⁹/l.
• Známá vrozená nebo získaná imunodeficience (např. infekce HIV).
• Podání živých atenuovaných vakcín do 28 dnů před léčbou, nebo očekávaná potřeba takových vakcín během studie.
• Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku vyšetřujícího může ovlivnit interpretaci výsledků, ohrozit bezpečnost pacienta nebo vést k předčasnému ukončení studie. To zahrnuje zneužívání alkoholu nebo látek, jiná závažná současná onemocnění (včetně psychiatrických poruch) vyžadující léčbu, závažné laboratorní abnormality nebo významné sociální/rodinné okolnosti.