Fáze IIa, jednoramenná, otevřená klinická studie k posouzení účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky přípravku CVM-1118 v kombinaci se sintilimabem a TACE u účastníků s nevyléčitelným/nerozšířeným HCC

Kritéria pro zařazení:

• 1) Účastník je ve věku ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu.

  2) Diagnóza hepatocelulárního karcinomu

  • Patologicky nebo cytologicky potvrzená nebo klinicky diagnostikovaná v souladu s kritérii Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) (tj. radiologické zobrazení s kontrastní výpočetní tomografií [CT] nebo magnetickou rezonancí [MRI] s vícefázovým kontrastem ukazující jaterní lézi ≥ 1 cm).

    3) Žádný důkaz extrahepatálního onemocnění na dostupných zobrazovacích vyšetřeních. 4) Onemocnění není vhodné pro kurativní chirurgii, transplantaci nebo kurativní ablaci.

    5) Onemocnění musí být vhodné pro TACE a předpokládá se, že nebude vyžadovat více než 4 TACE procedury pro lokální ložiska onemocnění, s maximem 2 TACE procedury na jednotlivou lézi.

    6) Child-Pugh klasifikace jaterní funkce A (viz Příloha 2). 7) Alespoň jedna měřitelná léze (dle RECIST 1.1) (viz Příloha 1). 8) Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (viz Příloha 3).

    9) Pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV), definovanou jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBcAb), a detekovanou HBV DNA (≥10 IU/ml nebo nad standardní detekční limit místní laboratoře), kteří mají stabilní onemocnění nebo vykazují antivirovou odpověď (např. snížení hladin HBV DNA) po léčbě a souhlasí s léčbou během studie, mohou být zařazeni.

    10) Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV), kteří souhlasí s léčbou během studie, jsou způsobilí k zařazení.

    11) Účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, splňující následující laboratorní kritéria:

  • Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l; Počet trombocytů (PLT) ≥75 × 10⁹/l; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dl bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO)
  • Jaterní funkce: Celkový bilirubin (T-Bil) ≤2 × horní hranice normy (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤5 × ULN; Sérový albumin ≥30 g/l
  • Renální funkce: Neindexovaný eGFR ≥ 60 ml/min (vzorec v Příloze 4)

  • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤2 × ULN; protrombinový čas (PT) ≤1,5 × ULN 12) Očekávaná délka života ≥12 týdnů. 13) Mužští a ženští účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu (ICF) do 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného přípravku. Ženští účastníci s reprodukčním potenciálem jsou definováni jako premenopauzální ženy. Negativní výsledek těhotenského testu musí být potvrzen u všech žen s reprodukčním potenciálem do ≤7 dnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

    14) Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopnost dodržovat návštěvy a související procedury specifikované protokolem.

Kritéria pro vyloučení:

• 1) Známá přecitlivělost na CVM-1118, složky Sintilimabu nebo závažné alergické reakce na monoklonální protilátky.

  2) Histologicky/cytologicky potvrzené složky fibrolamelárního hepatocelulárního karcinomu, sarkomatoidního hepatocelulárního karcinomu, cholangiokarcinomu atd.

  3) HCC léze zabírající ≥50 % objemu jater. 4) Hlavní nádorová trombóza portální žíly zahrnující hlavní kmen a jeho větve prvního řádu (tj. Vp3 a Vp4), prokázaná zobrazovacími vyšetřeními provedenými během screeningového období.

  5) Je aktuálně kandidátem na transplantaci jater. 6) Podání anti-programované buněčné smrti proteinu 1 (PD-1), anti-programované smrti - ligandu 1 (PD-L1) nebo anti-programované smrti - ligandu 2 (PD-L2) nebo látky zaměřené na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. cytotoxický T-lymfocyt asociovaný protein 4 [CTLA-4]).

  7) Podání lokoregionální terapie existujícím jaterním lézím (jako je TACE, transkatetrová arteriální embolizace [TAE], transarteriální radioembolizace [TARE], hepatální arteriální infuze nebo radioterapie) k léčbě HCC. Použití TACE nebo TAE jako součásti kurativní terapie (např. v kombinaci s ablací nebo chirurgií) je přijatelné, pokud bylo použito na lézích, kde byla kurativní terapie pokusena. TACE nebo TAE však nesmí být použity jako jediné modality v předchozí kurativní terapii.

  8) Podání předchozí systémové protinádorové terapie pro HCC. 9) Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální (GI) perforace, neléčeného žaludečního vředu refrakterního na léčbu nebo aktivního GI krvácení do 6 měsíců před zařazením.

  10) Má krvácivé nebo trombotické poruchy nebo užívá antikoagulancia vyžadující terapeutické monitorování INR, např. warfarin nebo podobné látky. Léčba antiagregačními látkami a nízkomolekulárním heparinem je povolena.

  11) Má klinicky zjevný ascites na fyzikálním vyšetření, který není kontrolován medikací.

Poznámka: Ascites detekovatelný pouze na zobrazovacích vyšetřeních je povolen 12) Měl klinicky diagnostikovanou jaterní encefalopatii v posledních 6 měsících nereagující na terapii. Účastníci užívající rifaximin nebo laktulózu během screeningu ke kontrole jejich jaterní encefalopatie jsou vyloučeni.

13) Má lékařské kontraindikace, které vylučují všechny formy kontrastem zvýrazněného zobrazování (CT nebo MRI).

14) Má gastrointestinální malabsorpci, gastrointestinální anastomózu nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci CVM-1118.

15) Má již existující píštěl gastrointestinálního nebo negastrointestinálního původu stupně ≥3.

16) Má klinicky významnou hemoptýzu z jakéhokoli zdroje nebo nádorové krvácení do 2 týdnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

17) Má významné kardiovaskulární postižení do 12 měsíců od první dávky zkoumaného přípravku, jako je anamnéza kongestivního srdečního selhání většího než New York Heart Association (NYHA) třída II (Příloha 5), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, nebo srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou.

18) Podstoupil velkou operaci jater do 4 týdnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

Poznámka: Pokud účastník podstoupil velkou operaci, musí se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací zákroku před zahájením zkoumaného přípravku.

19) Podstoupil menší operaci do 7 dnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

20) Má závažnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti. 21) Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

22) Aktuálně se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoumané zařízení do 4 týdnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze zkoumané studie, se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší) od poslední dávky předchozí zkoumané látky.

23) Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou steroidní terapii (v dávce přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou zkoumaného přípravku.

24) Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím modifikujících chorobu látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie [např. ≤10 mg prednizonu] pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

25) Má známý další maligní nádor, který progresuje nebo vyžadoval aktivní léčbu v posledních 3 letech.

Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, cervikální karcinom in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

26) Má anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má aktuální pneumonitidu.

27) Pacienti s koexistující aktivní infekcí HBV a HCV. 28) Má aktivní infekci včetně tuberkulózy nebo lidského imunodeficienčního viru (pozitivní protilátky proti HIV).

29) Účastníci s proteinurií >1+ na testu močovým proužkem podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s močovou bílkovinou ≥1 g/24 hodin budou nezpůsobilí.

30) Podstoupil alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu. 31) Jiné stavy, které podle úsudku vyšetřovatele zvýší riziko studie, ovlivní výsledky nebo učiní účastníka nezpůsobilým.