TACE nebo ablace v kombinaci se sintilimabem a ipilimumabem N01 jako neoadjuvantní terapie pro resekovatelný hepatocelulární karcinom se středně vysokým rizikem recidivy (ACTION-001)

Kritéria pro zařazení:

• 1) Věk: 18–75 let; 2) Pacienti s hepatocelulárním karcinomem (HCC) klasifikovaným jako CNLC stadium Ib–IIIa (s výjimkou pacientů s Vp3 a Vp4) a považovaní za resekovatelné po diskusi multidisciplinárního týmu (MDT);

  3) Žádná předchozí léčba související s nádorem;

  4) Alespoň jedna měřitelná cílová léze podle kritérií RECIST 1.1;

  5) Skóre ECOG PS 0–1;

  6) Klasifikace jaterních funkcí: Child-Pugh třída A;

  7) Odhadovaná doba přežití ≥ 12 týdnů;

  8) Hematologické, jaterní a renální funkce splňují následující kritéria:

  1. Koncentrace hemoglobinu ≥ 90 g/l;
  2. Počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/l;
  3. Počet trombocytů ≥ 75 × 10⁹/l;
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
  5. AST a ALT < 5 × ULN; ALP < 4 × ULN;
  6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN;
  7. INR ≤ 1,5 × ULN; APTT ≤ 1,5 × ULN;

  8. Koncentrace sérového albuminu ≥ 30 g/l;

     9) Ženy v reprodukčním věku musí mít vyloučeno těhotenství;

     10) U pacientů s jinými současnými maligními nádory musí diskuse MDT potvrdit, že anamnéza a léčebná historie jiných nádorů nebudou interferovat s hodnocením účinnosti a bezpečnosti tohoto studijního protokolu;

     11) Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas.

     Kritéria pro vyloučení:

• 1) Předchozí léčba HCC; 2) Prasknutí nádoru a krvácení nebo podezření na peritoneální metastázy;

  3) Anamnéza jiných komplexních operací do 6 týdnů;

  4) Předchozí transplantace orgánů;

Aktuálně podstupuje léčbu v jiných klinických studiích;

5) Předchozí autoimunitní onemocnění, zánětlivá onemocnění (jako je zánětlivé onemocnění střev atd.), divertikulitida, systémový lupus erythematodes, sarkoidózový syndrom, Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou, revmatoidní artritida atd.), s výjimkou následujících případů: vitiligo nebo alopecia areata, hypotyreóza se stabilním stavem po substituční terapii, chronická kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu a celiakie kontrolovatelná pouze dietou;

6) Předchozí alergie na anti-PD1 léky nebo anti-CTLA4 léky nebo alergie na chemické molekuly podobné výše uvedeným lékům nebo předchozí závažná alergická reakce na jiné monoklonální protilátky;

7) Nekontrolovatelná intermitentně se opakující onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: perzistující infekce (včetně tuberkulózy), hypertenze nekontrolovatelná léky (> 140/90 mmHg), intersticiální plicní onemocnění, závažná chronická gastrointestinální onemocnění komplikovaná průjmem, duševní onemocnění nebo sociální poruchy, které neumožňují dodržování požadavků klinického výzkumu, faktory s vysokým rizikem vedlejších účinků a neschopnost podepsat informovaný souhlas;

8) Pacienti s předchozí jaterní encefalopatií, refrakterním ascitem nebo ezofagogastrickými varixy s vysokým rizikem krvácení; pacienti s krvácením z horní části gastrointestinálního traktu do 1 roku před první aplikací;

9) Neléčení subjekty s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA přesahující 5000 kopií/ml (1000 IU/ml) nebo vyšší než dolní mez detekce, podle toho, co je vyšší); u subjektů s hepatitidou B je vyžadována léčba proti viru hepatitidy B během studijní léčby; subjekty s aktivní hepatitidou C (protilátky proti HCV pozitivní a hladina HCV-RNA vyšší než dolní mez detekce);

10) Pacienti s primárními nádory mozku (kromě meningiomů nebo jiných benigních nádorů mozku) nebo jakékoli mozkové metastázy, leptomeningeální karcinomatózou, epilepsií nekontrolovatelnou konvenčními léky nebo nově vzniklým iktem do 1 roku;

11) Primární imunodeficience;

12) Předchozí pozitivní test na HIV nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS);

13) Užívání imunosupresivních léků do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Následující situace jsou vyjmuty:

1. Intranazální, inhalační, topicky užívané steroidy nebo lokální injekce steroidů;
2. Systémové podávání kortikosteroidů nepřesahující fyziologickou dávku (např. 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalent);

3. Podávání steroidů pro léčbu alergických reakcí;

   14) Očkování živými atenuovanými vakcínami do 30 dnů před zahájením studijní léčby. Poznámka: Živé atenuované vakcíny by se měly vyhýbat také během studijní léčby a do 30 dnů po ukončení léčby;

   15) Podstoupení systémové imunostimulační léčby v předchozích 4 týdnech;

   16) Předchozí závažná systémová onemocnění, včetně: infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, městnavého srdečního selhání NYHA třídy II nebo vyšší, nestabilní symptomatické arytmie vyžadující farmakologickou intervenci, závažné cévní onemocnění nebo symptomatické periferní cévní onemocnění, vyskytující se do 12 měsíců před zahájením studijní léčby;

   17) Anamnéza koagulačních, hemoragických nebo trombotických onemocnění do 12 měsíců před zahájením studijní léčby;

   18) Závažné, nevratné trauma, vředy nebo zlomeniny;

   19) Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty plánující mít děti během zkušebního období;

   20) Závislost na parenterální výživě pro udržení života;

   21) Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní a psychologická onemocnění atd., která nejsou podle posouzení výzkumníka vhodná pro účast v této studii.