TCR1020-CD8 T buňky u KRAS-mutovaných rakovin
Fáze I, otevřená studie autologních mutantních T-buněčných receptorových buněk přesměrovaných KRAS (TCR1020-CD8)
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je fáze I, otevřená studie zjišťování dávek k posouzení bezpečnosti, proveditelnosti výroby a předběžné účinnosti TCR1020-CD8 T buněk u pacientů s rakovinou mutovanou KRAS.
Zpočátku se zaměří na účast pacientů s pozitivním metastatickým adenokarcinomem pankreatu nebo kolorektálním karcinomem KRAS G12V. Až 4 celkové úrovně dávek budou vyhodnoceny pomocí návrhu 3+3 eskalace dávek, jak je popsáno v části 3.1 protokolu.
Aby bylo možné vhodné monitorování/posouzení toxicity, budou infuze T lymfocytů TCR1020-CD8 rozloženy následovně:
- Infuze TCR1020-CD8 T-buněk pro první dva subjekty léčené každou úrovní dávky musí být rozloženy alespoň o 28 dní.
- Pokud u prvního subjektu léčeného na každé úrovni dávky nejsou identifikovány žádné naléhavé obavy o bezpečnost, mohou se infuze subjektů s 2ⁿᵈ a 3ʳᵈ v této úrovni dávky provádět paralelně.
- Po podání infuze každému 3ʳᵈ subjektu dojde k překlopení, aby bylo možné provést formální hodnocení DLT a potvrdit přiřazení úrovně dávky pro další subjekt.
- V případě, že je na úrovni dávky identifikován 1 DLT (např. 1 DLT/3 vyhodnotitelné subjekty), musí být po každé další infuzi TCR1020-CD8 T buněk dokončeno formální vyhodnocení DLT, aby se vyhodnotila potenciální pravidla pro deeskalaci dávky. Jako takové musí být následné infuze TCR1020-CD8 T buněk v rámci stejné úrovně dávky posunuty o minimálně 28 dní.
- Pokud jsou identifikovány naléhavé obavy o bezpečnost, může být na žádost výboru pro kontrolu bezpečnosti (SRC) zahájeno hodnocení ad hoc DLT. Účel, rozsah a složení SRC je dále definováno v části 3.3 protokolu.
Období pozorování DLT je 28 dní po infuzi TCR1020-CD8 T buněk (den 0). Formální vyhodnocení DLT bude provedeno poté, co subjekt s 3ʳᵈ DLT hodnotitelným na každé úrovni dávky dokončí toto 28denní okno monitorování DLT. Tato hodnocení bude provádět Komise pro kontrolu bezpečnosti (SRC), složená z klinického PI a sponzorského lékařského ředitele, v souladu s definicemi/požadavky v části 8.1.6 protokolu. SRC spustí rozhodnutí týkající se zvýšení úrovně dávky, rozšíření nebo deeskalace dávky. Nejvyšší dávka, při které se objeví 0 nebo 1 DLT u 6 subjektů s hodnocením DLT, bude deklarována jako maximální tolerovaná dávka (MTD).
Subjekty musí dostat dávku TCR1020-CD8 T buněk podle jejich přiřazení úrovně dávky, aby byly považovány za hodnotitelné DLT pro rozhodnutí o eskalaci dávky a stanovení MTD. Jedinci, kteří nedostanou dávku TCR1020-CD8 T-buněk podle jejich přiřazení dávkové hladiny, nebudou pro tento účel považováni za hodnotitelné DLT a budou nahrazeni na této dávkové úrovni. Tito jedinci však budou stále sledováni podle protokolu a zahrnuti do celkové analýzy bezpečnosti, jakož i do analýz sekundárních a průzkumných cílových bodů.
Přeléčovací infuze:
Fáze opakovaného ošetření zůstane uzavřená, dokud nebudou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti u počátečních subjektů a dokud nebude obdrženo schválení DSMB a FDA k zahájení opakovaného ošetření.
Subjekty, které prokázaly klinický přínos po své počáteční infuzi TCR1020-CD8 T-buněk (např. minimální odezva onemocnění na stabilní onemocnění, atd.), mohou být také způsobilé pro příjem-léčbu buňkami TCR1020-CD8 podle uvážení lékaře-zkoušejícího. Podaná opakovaná dávka TCR1020-CD8 musí být buď a). dávka T buněk, kterou subjekt dříve dostal bez DLT, nebo b). dávka T buněk, která je nižší nebo rovna hladině dávky, která byla vyhodnocena z hlediska bezpečnosti u ≥ 3 dalších subjektů bez důkazu DLT. Vzhledem k tomu, že infuze pro opakovanou léčbu nebudou použity pro formální hodnocení DLT/určení MTD, neexistují žádné protokolem definované ohromující požadavky.
Typ studie
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí:
- Pacienti ve věku ≥ 18 let
Pacienti s jednou z následujících diagnóz:
- Histologicky potvrzený metastazující adenokarcinom pankreatu
- Histologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom
- HLA-A*11:01 pozitivní
- Onemocnění pozitivní na mutaci KRAS G12V potvrzené certifikovanou laboratoří CLIA.
Dostali předchozí léčbu pro jejich primární malignitu takto:
- Pacienti s rakovinou pankreatu: Alespoň jedna předchozí linie standardní terapie pro pokročilé stadium onemocnění
- Pacienti s kolorektálním karcinomem: Nejméně dvě předchozí linie standardní terapie pro pokročilé stadium onemocnění.
- Důkaz aktivního onemocnění do 8 týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
Přiměřená funkce orgánů do 4 týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím definovaná jako:
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 cc/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice; Pacient nesmí být na dialýze.
- ALT/AST ≤ 5 x ULN (pacienti s jaterními metastázami) nebo ALT/AST ≤ 2,5 x ULN (pacienti bez jaterních metastáz)
- Přímý bilirubin ≤ 2 mg/dl, pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom (pokud ano, přímý bilirubin musí být ≤ 3,0 mg/dl)
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % potvrzená ECHO
- Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní kyslík > 92 % na vzduchu v místnosti
Pacienti musí mít přiměřenou hematologickou rezervu do 4 týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím a nesmí být závislí na transfuzích k udržení těchto hematologických parametrů. Přiměřená hematologická rezerva je definována jako:
- Hemoglobin ≥ 8 g/dl
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/μl
- Počet krevních destiček ≥ 75 000/μL
- Stav výkonu ECOG, který je buď 0 nebo 1.
- Podepsaný, písemný informovaný souhlas
- Účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím přijatelných metod antikoncepce, jak je popsáno v části 4.3 protokolu.
Kritéria vyloučení:
- Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
- Jakákoli jiná aktivní, nekontrolovaná infekce.
- Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association (podrobnosti viz dodatek 5 protokolu).
- Závažná aktivní komorbidita, která by podle názoru lékaře-zkoušejícího vylučovala účast ve studii.
- Aktivní invazivní rakovina, jiná než navrhovaná rakovina zahrnutá do studie, během 2 let před potvrzením způsobilosti lékařem-zkoušejícím. [Poznámka: neinvazivní rakoviny léčené s léčebným záměrem (např. nemelanomová rakovina kůže) mohou být stále vhodné].
- Těhotné nebo kojící (kojící) pacientky. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím přijatelných metod antikoncepce, jak je popsáno v části 4.3 protokolu.
- Pacienti vyžadující chronickou léčbu systémovými steroidy nebo imunosupresivními léky. Přijatelné jsou nízké dávky fyziologické substituční terapie kortikosteroidy ekvivalentními prednisonu 10 mg/den nebo nižší, topické steroidy a inhalační steroidy. Další podrobnosti týkající se použití steroidních a imunosupresivních léků naleznete v části 5.6 protokolu.
- Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu ekvivalentní ≥ 10 mg prednisonu. Pacienti s autoimunitními neurologickými onemocněními (jako je RS) budou vyloučeni.
- Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na pomocné látky studovaného přípravku (lidský sérový albumin, DMSO a Dextran 40).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Úroveň dávky 1
Po lymfodepleční chemoterapii dostanou subjekty dávku 3 x 10(8) TCR1020-CD8 T buněk
|
TCR1020-CD8 T buňky jsou autologní mKRAS-přesměrované CD8+ T buňky upravené pomocí lentivirového vektoru pro expresi TCR se specificitou pro HLA-omezené mKRAS G12V epitopy omezené na HLA-A*11:01 molekulu.
|
|
Experimentální: Úroveň dávky -1
Po lymfodepleční chemoterapii dostanou subjekty dávku 1 x 10(8) TCR1020-CD8 T buněk
|
TCR1020-CD8 T buňky jsou autologní mKRAS-přesměrované CD8+ T buňky upravené pomocí lentivirového vektoru pro expresi TCR se specificitou pro HLA-omezené mKRAS G12V epitopy omezené na HLA-A*11:01 molekulu.
|
|
Experimentální: Úroveň dávky 2
Po lymfodepleční chemoterapii dostanou subjekty dávku 1 x 10(9) TCR1020-CD8 T buněk
|
TCR1020-CD8 T buňky jsou autologní mKRAS-přesměrované CD8+ T buňky upravené pomocí lentivirového vektoru pro expresi TCR se specificitou pro HLA-omezené mKRAS G12V epitopy omezené na HLA-A*11:01 molekulu.
|
|
Experimentální: Úroveň dávky 3
Po lymfodepleční chemoterapii dostanou subjekty dávku 3 x 10(9) TCR1020-CD8 T buněk
|
TCR1020-CD8 T buňky jsou autologní mKRAS-přesměrované CD8+ T buňky upravené pomocí lentivirového vektoru pro expresi TCR se specificitou pro HLA-omezené mKRAS G12V epitopy omezené na HLA-A*11:01 molekulu.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Výskyt nežádoucích příhod podle hodnocení CTCAE v5.0
Časové okno: Až 15 let
|
Až 15 let
|
|
Počet subjektů s toxicitou omezující dávku (DLT)
Časové okno: 28 dní po TCR1020-CD8 T buňkách
|
28 dní po TCR1020-CD8 T buňkách
|
|
Stanovení maximální tolerované dávky (MTD)
Časové okno: 28 dní po TCR1020-CD8 T buňkách
|
28 dní po TCR1020-CD8 T buňkách
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Procento výrobních produktů, které splňují kritéria pro uvolnění
Časové okno: Do 3 let
|
Do 3 let
|
|
Celková míra odezvy (ORR)
Časové okno: Do jednoho roku
|
Do jednoho roku
|
|
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: Do jednoho roku
|
Do jednoho roku
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Až 15 let
|
Až 15 let
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Až 15 let
|
Až 15 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 18224
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .