Cellule T TCR1020-CD8 nei tumori KRAS-mutati

Si tratta di uno studio di fase I, in aperto, per valutare la sicurezza, la fattibilità della produzione e l'efficacia preliminare delle cellule T TCR1020-CD8 in pazienti con tumori KRAS-mutati.

Inizialmente, i pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico o cancro del colon-retto positivo alla mutazione KRAS G12V saranno selezionati per la partecipazione. Verranno valutati fino a 4 livelli di dose totali utilizzando un disegno di incremento della dose 3+3 come descritto nella Sezione 3.1 del protocollo.

Per consentire un adeguato monitoraggio/valutazione delle tossicità, le infusioni di cellule T TCR1020-CD8 saranno scaglionate come segue:

• Le infusioni di cellule T TCR1020-CD8 per i primi due soggetti trattati a ciascun livello di dose devono essere scaglionate di almeno 28 giorni.
• Se non vengono identificati problemi di sicurezza emergenti nel primo soggetto trattato a ciascun livello di dose, le infusioni dei soggetti 2ⁿᵈ e 3ʳᵈ a quel livello di dose possono avvenire in parallelo.
• Si verificherà uno scaglionamento dopo l'infusione di ogni 3ʳᵈ soggetto per consentire l'esecuzione di valutazioni formali della DLT e la conferma dell'assegnazione del livello di dose per il soggetto successivo.
• Nel caso in cui venga identificata 1 DLT a un livello di dose (ad esempio, 1 DLT/3 soggetti valutabili), le valutazioni formali della DLT devono essere completate dopo ogni ulteriore infusione di cellule T TCR1020-CD8 per valutare le potenziali regole di riduzione della dose. Pertanto, le successive infusioni di cellule T TCR1020-CD8 all’interno dello stesso livello di dose devono essere scaglionate di almeno 28 giorni.
• Se vengono identificati problemi di sicurezza emergenti, una valutazione DLT ad hoc può essere avviata su richiesta del Safety Review Committee (SRC). Lo scopo, l'ambito e la composizione dell'SRC sono ulteriormente definiti nella sezione 3.3 del protocollo.

Il periodo di osservazione della DLT è di 28 giorni dopo l'infusione di cellule T TCR1020-CD8 (giorno 0). Le valutazioni formali della DLT verranno eseguite dopo che i 3 soggetti valutabili per la DLT a ciascun livello di dose avranno completato questa finestra di monitoraggio della DLT di 28 giorni. Queste valutazioni saranno eseguite dal Safety Review Committee (SRC), composto dal PI clinico e dal Direttore medico dello sponsor, in conformità con le definizioni/requisiti nella Sezione 8.1.6 del protocollo. L’SRC attiverà una decisione riguardante l’avanzamento, l’espansione o la riduzione del livello di dose. La dose più alta alla quale si verifica 0 o 1 DLT in 6 soggetti valutabili per DLT sarà dichiarata la dose massima tollerata (MTD).

I soggetti devono ricevere la dose di cellule T TCR1020-CD8 in base al livello di dose assegnato per essere considerati valutabili DLT per le decisioni sull'aumento della dose e la determinazione della MTD. I soggetti che non ricevono la dose di cellule T TCR1020-CD8 in base al livello di dose assegnato non saranno considerati valutabili DLT per questo scopo e verranno sostituiti a quel livello di dose. Tuttavia, questi soggetti saranno comunque seguiti secondo il protocollo e inclusi nell'analisi complessiva della sicurezza, nonché nelle analisi degli endpoint secondari ed esplorativi.

Infusioni di ritrattamento:

La fase di ritrattamento rimarrà chiusa fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti sulla sicurezza nei soggetti iniziali e non sarà stata ricevuta l'approvazione del DSMB e della FDA per aprire il ritrattamento.

I soggetti che hanno dimostrato un beneficio clinico dopo l'infusione iniziale di cellule T TCR1020-CD8 (ad esempio, risposta minima alla malattia stabile, ecc.) possono anche essere idonei a ricevere un nuovo trattamento con cellule TCR1020-CD8 a discrezione del medico-investigatore. La dose di ritrattamento TCR1020-CD8 somministrata deve essere a). la dose di cellule T che il soggetto ha ricevuto in precedenza senza DLT, oppure b). una dose di cellule T inferiore o uguale a un livello di dose valutato per la sicurezza in ≥ 3 altri soggetti senza evidenza di DLT. Poiché le infusioni di ritrattamento non verranno utilizzate per valutazioni formali della DLT/determinazione dell'MTD, non esistono requisiti scaglionati definiti dal protocollo.