TCR1020-CD8 T-solut KRAS-mutatoiduissa syövissä
Vaihe I, avoin autologisten mutanttien KRAS-uudelleenohjattujen T-solureseptorisolujen tutkimus (TCR1020-CD8)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen I, avoin annoslöydöstutkimus, jossa arvioidaan TCR1020-CD8 T-solujen turvallisuutta, valmistuksen toteutettavuutta ja alustavaa tehoa potilailla, joilla on KRAS-mutaation aiheuttamia syöpiä.
Aluksi osallistumiskohteena ovat potilaat, joilla on KRAS G12V -mutaatiopositiivinen metastaattinen haiman adenokarsinooma tai paksusuolensyöpä. Enintään 4 kokonaisannostasoa arvioidaan käyttämällä 3+3 annoksen eskalaatiosuunnitelmaa protokollan osiossa 3.1 kuvatulla tavalla.
Toksisuuksien asianmukaisen seurannan/arvioinnin mahdollistamiseksi TCR1020-CD8 T-soluinfuusiot porrastetaan seuraavasti:
- TCR1020-CD8 T-soluinfuusiot kahdelle ensimmäiselle potilaalle, joita hoidetaan kullakin annostasolla, on porrastettava vähintään 28 päivän välein.
- Jos ensimmäisellä hoidetulla potilaalla kullakin annostasolla ei ole havaittu ilmeisiä turvallisuusongelmia, 2ⁿᵈ- ja 3ʳᵈ-potilaiden infuusiota voidaan suorittaa samanaikaisesti tällä annostasolla.
- Poikkeaminen tapahtuu jokaisen 3ʳᵈ:n koehenkilön infusoinnin jälkeen, jotta muodolliset DLT-arvioinnit voidaan suorittaa ja annostason määritys seuraavalle koehenkilölle voidaan vahvistaa.
- Jos annostasolla tunnistetaan 1 DLT (esim. 1 DLT/3 arvioitavissa oleva koehenkilö), muodolliset DLT-arvioinnit on suoritettava jokaisen TCR1020-CD8 T-solun lisäinfuusion jälkeen mahdollisten annoksen eskaloinnin sääntöjen arvioimiseksi. Sellaisenaan seuraavat TCR1020-CD8 T-soluinfuusiot samalla annostasolla on porrastettava vähintään 28 päivällä.
- Jos ilmeneviä turvallisuusongelmia havaitaan, turvallisuusarviointikomitean (SRC) pyynnöstä voidaan käynnistää ad hoc DLT -arviointi. SRC:n tarkoitus, laajuus ja kokoonpano määritellään tarkemmin pöytäkirjan kohdassa 3.3.
DLT-havaintojakso on 28 päivää TCR1020-CD8 T-soluinfuusion jälkeen (päivä 0). Muodolliset DLT-arvioinnit suoritetaan sen jälkeen, kun 3ʳᵈ DLT-arvioitava kohde kullakin annostasolla on suorittanut tämän 28 päivän DLT-seurantaikkunan. Nämä arvioinnit suorittaa turvallisuusarviointikomitea (SRC), joka koostuu kliinisestä PI:stä ja sponsorilääkäristä, protokollan osion 8.1.6 määritelmien/vaatimusten mukaisesti. SRC laukaisee päätöksen annostason nostamisesta, laajentamisesta tai annoksen pienentämisestä. Suurin annos, jolla 0 tai 1 DLT esiintyy 6 DLT-arvioitavalla koehenkilöllä, julistetaan suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD).
Koehenkilöiden on saatava annos TCR1020-CD8 T-soluja niiden annostasomäärityksen mukaisesti, jotta heidät voidaan katsoa DLT-arvioitaviksi annoksen korotuspäätöksiä ja MTD-määritystä varten. Koehenkilöitä, jotka eivät saa TCR1020-CD8 T-solujen annosta niiden annostasomäärityksen mukaisesti, ei pidetä DLT-arviointikelpoisina tähän tarkoitukseen, ja heidät korvataan tällä annostasolla. Näitä aiheita seurataan kuitenkin edelleen protokollan mukaan ja ne sisällytetään yleiseen turvallisuusanalyysiin sekä toissijaisten ja tutkivien päätepisteiden analyyseihin.
Uudelleenhoitoinfuusiot:
Uudelleenhoitovaihe pysyy suljettuna, kunnes ensimmäisistä koehenkilöistä on saatavilla riittävästi turvallisuustietoja ja DSMB:n ja FDA:n hyväksyntä uudelleenhoidon aloittamiselle on saatu.
Koehenkilöt, jotka ovat osoittaneet kliinistä hyötyä alkuperäisen TCR1020-CD8 T-soluinfuusion jälkeen (esim. stabiilin taudin minimaalinen sairausvaste jne.), voivat myös olla kelvollisia saamaan TCR1020-CD8-soluilla tapahtuvaa hoitoa lääkärin-tutkijan harkinnan mukaan. Annettavan TCR1020-CD8-uudelleenhoitoannoksen on oltava joko a). T-soluannos, jonka kohde oli aiemmin saanut ilman DLT:itä, tai b). T-soluannos, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin annostaso, jonka turvallisuus on arvioitu ≥ 3 muulla henkilöllä ilman näyttöä DLT:istä. Koska uudelleenkäsittelyinfuusioita ei käytetä virallisiin DLT-arviointeihin/MTD-määritykseen, ei protokollalla määriteltyjä porrastevaatimuksia ole.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Potilaat ≥ 18-vuotiaat
Potilaat, joilla on jokin seuraavista diagnooseista:
- Histologisesti vahvistettu metastaattinen haiman adenokarsinooma
- Histologisesti vahvistettu metastaattinen paksusuolen syöpä
- HLA-A*11:01 positiivinen
- KRAS G12V -mutaatiopositiivinen sairaus CLIA-sertifioidun laboratorion vahvistamana.
Saivat aiempaa hoitoa primaariseen pahanlaatuisuuteensa seuraavasti:
- Haimasyöpäpotilaat: Vähintään yksi aikaisempi standardihoitolinja pitkälle edenneen taudin hoitoon
- Kolorektaalisyöpäpotilaat: Vähintään kaksi aikaisempaa standardihoitolinjaa pitkälle edenneen taudin hoitoon.
- Todisteet aktiivisesta sairaudesta 8 viikon kuluessa siitä, kun lääkäri-tutkija on vahvistanut kelpoisuuden.
Riittävä elimen toiminta 4 viikon kuluessa siitä, kun lääkäri-tutkija on vahvistanut kelpoisuuden ja määritellään seuraavasti:
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 cc/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan; Potilas ei saa olla dialyysihoidossa.
- ALT/AST ≤ 5 x ULN (potilaat, joilla on maksametastaaseja) tai ALT/AST ≤ 2,5 x ULN (potilaat, joilla ei ole maksametastaaseja)
- Suora bilirubiini ≤ 2 mg/dl, ellei koehenkilöllä ole Gilbertin oireyhtymä (jos on, suoran bilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl)
- ECHO:n vahvistama vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 40 %
- Keuhkojen varauksen vähimmäistaso on määritelty ≤ asteen 1 hengenahdistus ja pulssin happi > 92 % huoneilmasta
Potilailla on oltava riittävä hematologinen varaus 4 viikon kuluessa siitä, kun lääkäri-tutkija on vahvistanut kelpoisuuden, eivätkä he saa olla riippuvaisia verensiirroista näiden hematologisten parametrien ylläpitämiseksi. Riittävä hematologinen reservi määritellään seuraavasti:
- Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/μL
- Verihiutalemäärä ≥ 75 000/μl
- ECOG-suorituskykytila, joka on joko 0 tai 1.
- Allekirjoitettu, kirjallinen tietoinen suostumus
- Lisääntymiskykyisten osallistujien tulee suostua käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä protokollan kohdassa 4.3 kuvatulla tavalla.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio
- Mikä tahansa muu aktiivinen, hallitsematon infektio.
- Luokka III/IV sydän- ja verisuonivamma New York Heart Associationin luokituksen mukaan (katso yksityiskohtaiset tiedot pöytäkirjan liitteestä 5).
- Vaikea, aktiivinen rinnakkaissairaus, joka lääkäri-tutkijan mielestä estäisi osallistumisen tutkimukseen.
- Aktiivinen invasiivinen syöpä, muu kuin ehdotettu tutkimukseen sisältyvä syöpä, 2 vuoden sisällä ennen kelpoisuuden vahvistamista lääkäri-tutkijalta. [Huomaa: ei-invasiiviset syövät, joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella (esim. ei-melanooma-ihosyöpä), voivat silti olla kelvollisia.
- Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) potilaat. Lisääntymiskykyisten osallistujien tulee suostua käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä protokollan kohdassa 4.3 kuvatulla tavalla.
- Potilaat, jotka tarvitsevat kroonista hoitoa systeemisillä steroideilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä. Pieniannoksinen fysiologinen korvaushoito kortikosteroideilla, jotka vastaavat prednisonia 10 mg/vrk tai vähemmän, paikalliset steroidit ja inhaloitavat steroidit ovat hyväksyttäviä. Lisätietoja steroidi- ja immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöstä löytyy protokollan kohdasta 5.6.
- Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, joka vastaa ≥ 10 mg prednisonia. Potilaat, joilla on autoimmuuni neurologisia sairauksia (kuten MS-tauti), suljetaan pois.
- Aiempi allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteen apuaineille (ihmisen seerumin albumiini, DMSO ja dekstraani 40).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annostaso 1
Lymfodepletoinnin jälkeen kemoterapiapotilaat saavat annoksen 3 x 10(8) TCR1020-CD8 T-solua
|
TCR1020-CD8 T-solut ovat autologisia mKRAS-uudelleenohjattuja CD8+ T-soluja, jotka on muokattu käyttämällä lentivirusvektoria ekspressoimaan TCR:ää, joka on spesifinen HLA-rajoitetuille mKRAS G12V -epitoopeille, jotka on rajoitettu HLA-A*11:01-molekyyliin.
|
|
Kokeellinen: Annostaso -1
Lymfodepletoitumisen jälkeen kemoterapiapotilaat saavat annoksen 1 x 10(8) TCR1020-CD8 T-solua
|
TCR1020-CD8 T-solut ovat autologisia mKRAS-uudelleenohjattuja CD8+ T-soluja, jotka on muokattu käyttämällä lentivirusvektoria ekspressoimaan TCR:ää, joka on spesifinen HLA-rajoitetuille mKRAS G12V -epitoopeille, jotka on rajoitettu HLA-A*11:01-molekyyliin.
|
|
Kokeellinen: Annostaso 2
Lymfodepletoitumisen jälkeen kemoterapiapotilaat saavat annoksen 1 x 10(9) TCR1020-CD8 T-solua
|
TCR1020-CD8 T-solut ovat autologisia mKRAS-uudelleenohjattuja CD8+ T-soluja, jotka on muokattu käyttämällä lentivirusvektoria ekspressoimaan TCR:ää, joka on spesifinen HLA-rajoitetuille mKRAS G12V -epitoopeille, jotka on rajoitettu HLA-A*11:01-molekyyliin.
|
|
Kokeellinen: Annostaso 3
Lymfodepletoinnin jälkeen kemoterapiapotilaat saavat annoksen 3 x 10(9) TCR1020-CD8 T-solua
|
TCR1020-CD8 T-solut ovat autologisia mKRAS-uudelleenohjattuja CD8+ T-soluja, jotka on muokattu käyttämällä lentivirusvektoria ekspressoimaan TCR:ää, joka on spesifinen HLA-rajoitetuille mKRAS G12V -epitoopeille, jotka on rajoitettu HLA-A*11:01-molekyyliin.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus CTCAE v5.0:lla arvioituna
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta
|
Jopa 15 vuotta
|
|
Koehenkilöiden määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT)
Aikaikkuna: 28 päivää TCR1020-CD8 T-solujen jälkeen
|
28 päivää TCR1020-CD8 T-solujen jälkeen
|
|
Suurimman sallitun sikiön (MTD) määrittäminen
Aikaikkuna: 28 päivää TCR1020-CD8 T-solujen jälkeen
|
28 päivää TCR1020-CD8 T-solujen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Prosenttiosuus valmistustuotteista, jotka täyttävät julkaisukriteerit
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
Jopa 3 vuotta
|
|
Kokonaisvastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Jopa yksi vuosi
|
Jopa yksi vuosi
|
|
Vastauksen kesto (DOR)
Aikaikkuna: Jopa yksi vuosi
|
Jopa yksi vuosi
|
|
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta
|
Jopa 15 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta
|
Jopa 15 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 18224
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .