TCR1020-CD8 T-celler i KRAS-muterte kreftformer

Dette er en fase I, åpen dosefinnende studie for å vurdere sikkerheten, produksjonsgjennomførbarheten og den foreløpige effekten av TCR1020-CD8 T-celler hos pasienter med KRAS-muterte kreftformer.

I utgangspunktet vil pasienter med KRAS G12V mutasjonspositivt metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen eller tykktarmskreft bli målrettet for deltakelse. Opptil 4 totale dosenivåer vil bli evaluert ved å bruke et 3+3 doseeskaleringsdesign som beskrevet i protokollseksjon 3.1.

For å tillate hensiktsmessig overvåking/vurdering av toksisiteter, vil TCR1020-CD8 T-celleinfusjonene forskjøves som følger:

• TCR1020-CD8 T-celleinfusjonene for de to første forsøkspersonene som behandles på hvert dosenivå, må forskjøves med minst 28 dager.
• Hvis det ikke er noen nye sikkerhetsproblemer identifisert hos det første individet som ble behandlet på hvert dosenivå, kan infusjoner av 2ⁿᵈ og 3ʳᵈ individer på det dosenivået skje parallelt.
• En forskyvning vil oppstå etter at hver 3ʳᵈ-person er infundert for å gjøre det mulig å utføre formelle DLT-vurderinger og tildelingen av dosenivået for neste forsøksperson bekreftes.
• I tilfelle 1 DLT identifiseres på et dosenivå (f.eks. 1 DLT/3 evaluerbare individer), må formelle DLT-evalueringer fullføres etter hver ekstra TCR1020-CD8 T-celleinfusjon for å evaluere potensielle dosedeeskaleringsregler. Som sådan må påfølgende TCR1020-CD8 T-celleinfusjoner innenfor samme dosenivå forskjøves med minimum 28 dager.
• Hvis akutte sikkerhetsproblemer identifiseres, kan en ad hoc DLT-evaluering utløses på forespørsel fra Safety Review Committee (SRC). Formålet, omfanget og sammensetningen av SRC er nærmere definert i protokollseksjon 3.3.

DLT-observasjonsperioden er 28 dager etter TCR1020-CD8 T-celleinfusjon (dag 0). Formelle DLT-evalueringer vil bli utført etter at det 3ʳᵈ DLT-evaluerbare individet på hvert dosenivå har fullført dette 28-dagers DLT-overvåkingsvinduet. Disse vurderingene vil bli utført av Safety Review Committee (SRC), bestående av den kliniske PI og sponsorens medisinske direktør, i samsvar med definisjonene/kravene i protokollens avsnitt 8.1.6. SRC vil utløse en avgjørelse angående økning av dosenivå, utvidelse eller dosedeskalering. Den høyeste dosen der 0 eller 1 DLT forekommer hos 6 DLT-evaluerbare forsøkspersoner vil bli erklært som den maksimale tolererte dosen (MTD).

Forsøkspersonene må motta dosen av TCR1020-CD8 T-celler i henhold til deres dosenivåtilordning for å bli ansett som DLT-evaluerbar for doseeskaleringsbeslutninger og MTD-bestemmelse. Personer som ikke mottar dosen av TCR1020-CD8 T-celler i henhold til deres dosenivåtilordning, vil ikke bli ansett som DLT-evaluerbare for dette formålet og vil bli erstattet ved det dosenivået. Imidlertid vil disse emnene fortsatt følges per protokoll og inkluderes i den overordnede sikkerhetsanalysen, så vel som analysene av sekundære og eksplorative endepunkter.

Rebehandlingsinfusjoner:

Rebehandlingsfasen vil forbli stengt inntil tilstrekkelig sikkerhetsdata er tilgjengelig for de første forsøkspersonene, og DSMB og FDA-godkjenning for å åpne Retreatment er mottatt.

Pasienter som har vist klinisk fordel etter deres første TCR1020-CD8 T-celleinfusjon (f.eks. minimum sykdomsrespons av stabil sykdom, etc.) kan også være kvalifisert til å motta ny behandling med TCR1020-CD8-celler etter legens vurdering. TCR1020-CD8-gjenbehandlingsdosen som administreres må enten være a). T-celledosen som individet tidligere mottok uten DLT, eller b). en T-celledose som er mindre enn eller lik et dosenivå som har blitt evaluert for sikkerhet hos ≥ 3 andre individer uten tegn på DLT. Siden gjenbehandlingsinfusjoner ikke vil bli brukt til formelle DLT-vurderinger/MTD-bestemmelse, er det ingen protokolldefinerte svimlende krav.