Células T TCR1020-CD8 en cánceres con mutación KRAS
Fase I, estudio abierto de células receptoras de células T redirigidas por KRAS mutantes autólogas (TCR1020-CD8)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de búsqueda de dosis de etiqueta abierta de fase I para evaluar la seguridad, la viabilidad de fabricación y la eficacia preliminar de las células T TCR1020-CD8 en pacientes con cánceres con mutación KRAS.
Inicialmente, los pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico positivo para la mutación KRAS G12V o cáncer colorrectal serán el objetivo de participación. Se evaluarán hasta 4 niveles de dosis totales utilizando un diseño de aumento de dosis de 3+3 como se describe en la Sección 3.1 del protocolo.
Para permitir un seguimiento/evaluación adecuado de las toxicidades, las infusiones de células T TCR1020-CD8 se escalonarán de la siguiente manera:
- Las infusiones de células T TCR1020-CD8 para los dos primeros sujetos tratados en cada nivel de dosis deben escalonarse al menos 28 días.
- Si no se identifican problemas de seguridad emergentes en el primer sujeto tratado con cada nivel de dosis, las infusiones de los sujetos 2ⁿᵈ y 3ʳᵈ en ese nivel de dosis pueden ocurrir en paralelo.
- Se producirá un escalonamiento después de que se infunda cada 3ʳᵈ sujeto para permitir que se realicen evaluaciones formales de DLT y se confirme la asignación del nivel de dosis para el siguiente sujeto.
- En el caso de que se identifique 1 DLT en un nivel de dosis (p. ej., 1 DLT/3 sujetos evaluables), se deben completar evaluaciones formales de DLT después de cada infusión adicional de células T TCR1020-CD8 para evaluar posibles reglas de reducción de dosis. Como tal, las infusiones posteriores de células T TCR1020-CD8 dentro de ese mismo nivel de dosis deben escalonarse en un mínimo de 28 días.
- Si se identifican problemas de seguridad emergentes, se puede activar una evaluación DLT ad hoc a solicitud del Comité de Revisión de Seguridad (SRC). El propósito, alcance y composición del SRC se definen con mayor detalle en la Sección 3.3 del protocolo.
El período de observación de DLT es de 28 días después de la infusión de células T TCR1020-CD8 (día 0). Las evaluaciones formales de DLT se realizarán después de que el sujeto evaluable por 3ʳᵈ DLT en cada nivel de dosis complete esta ventana de monitoreo DLT de 28 días. Estas evaluaciones serán realizadas por el Comité de Revisión de Seguridad (SRC), compuesto por el IP clínico y el director médico patrocinador, de acuerdo con las definiciones/requisitos en la Sección 8.1.6 del protocolo. El SRC tomará una decisión sobre el avance, la expansión o la reducción del nivel de dosis. La dosis más alta a la que se produce 0 o 1 DLT en 6 sujetos evaluables por DLT se declarará la dosis máxima tolerada (MTD).
Los sujetos deben recibir la dosis de células T TCR1020-CD8 según su nivel de dosis asignado para ser considerados evaluables por DLT para decisiones de aumento de dosis y determinación de MTD. Los sujetos que no reciban la dosis de células T TCR1020-CD8 según su nivel de dosis asignado no se considerarán evaluables por DLT para este propósito y serán reemplazados en ese nivel de dosis. Sin embargo, estos temas seguirán siendo seguidos según el protocolo y se incluirán en el análisis de seguridad general, así como en los análisis de criterios de valoración secundarios y exploratorios.
Infusiones de retratamiento:
La fase de retratamiento permanecerá cerrada hasta que haya suficientes datos de seguridad disponibles en los sujetos iniciales y se haya recibido la aprobación de DSMB y FDA para abrir el retratamiento.
Los sujetos que hayan demostrado un beneficio clínico después de su infusión inicial de células T TCR1020-CD8 (p. ej., respuesta mínima a la enfermedad de enfermedad estable, etc.) también pueden ser elegibles para recibir un nuevo tratamiento con células TCR1020-CD8 a discreción del médico-investigador. La dosis de retratamiento con TCR1020-CD8 administrada debe ser a). la dosis de células T que el sujeto recibió previamente sin DLT, o b). una dosis de células T que es menor o igual a un nivel de dosis cuya seguridad se ha evaluado en ≥ 3 sujetos más sin evidencia de DLT. Como las infusiones de retratamiento no se utilizarán para evaluaciones formales de DLT/determinación de MTD, no existen requisitos escalonados definidos por el protocolo.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes ≥ 18 años
Pacientes con uno de los siguientes diagnósticos:
- Adenocarcinoma de páncreas metastásico confirmado histológicamente
- Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente
- HLA-A*11:01 positivo
- Enfermedad con mutación positiva KRAS G12V confirmada por un laboratorio certificado por CLIA.
Recibió tratamiento previo para su neoplasia maligna primaria de la siguiente manera:
- Pacientes con cáncer de páncreas: al menos una línea previa de tratamiento estándar para la enfermedad en etapa avanzada
- Pacientes con cáncer colorrectal: al menos dos líneas previas de tratamiento estándar para la enfermedad en estadio avanzado.
- Evidencia de enfermedad activa dentro de las 8 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico-investigador.
Función adecuada de los órganos dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte de un médico investigador, definida como:
- Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 cc/min según la ecuación de Cockcroft-Gault; El paciente no debe estar en diálisis.
- ALT/AST ≤ 5 x LSN (pacientes con metástasis hepáticas) o ALT/AST ≤ 2,5 x LSN (pacientes sin metástasis hepáticas)
- Bilirrubina directa ≤ 2 mg/dL, a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert (de ser así, la bilirrubina directa debe ser ≤ 3,0 mg/dL)
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40% confirmada por ECO
- Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ disnea de grado 1 y pulso de oxígeno > 92 % con aire ambiente.
Los pacientes deben tener una reserva hematológica adecuada dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte de un médico investigador y no deben depender de transfusiones para mantener estos parámetros hematológicos. La reserva hematológica adecuada se define como:
- Hemoglobina ≥ 8 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL
- Recuento de plaquetas ≥ 75.000/μL
- Estado de rendimiento ECOG que es 0 o 1.
- Consentimiento informado escrito y firmado
- Los participantes en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptables, como se describe en la Sección 4.3 del protocolo.
Criterios de exclusión:
- Infección activa por hepatitis B o hepatitis C
- Cualquier otra infección activa y no controlada.
- Discapacidad cardiovascular de clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association (consulte el Apéndice 5 del protocolo para obtener detalles completos).
- Comorbilidad activa grave que, en opinión del médico investigador, impediría la participación en el estudio.
- Cáncer invasivo activo, distinto del cáncer propuesto incluido en el estudio, dentro de los 2 años anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte de un médico investigador. [Nota: los cánceres no invasivos tratados con intención curativa (por ejemplo, cáncer de piel no melanoma) aún pueden ser elegibles].
- Pacientes embarazadas o lactantes (lactantes). Los participantes en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptables, como se describe en la Sección 4.3 del protocolo.
- Pacientes que requieran tratamiento crónico con esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores. Se aceptan terapias de reemplazo fisiológico en dosis bajas con corticosteroides equivalentes a 10 mg/día de prednisona o menos, esteroides tópicos y esteroides inhalados. Para obtener detalles adicionales sobre el uso de esteroides y medicamentos inmunosupresores, consulte la Sección 5.6 del protocolo.
- Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico equivalente a ≥ 10 mg de prednisona. Se excluirán los pacientes con enfermedades neurológicas autoinmunes (como la EM).
- Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los excipientes del producto del estudio (albúmina sérica humana, DMSO y dextrano 40).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Nivel de dosis 1
Después de la quimioterapia de agotamiento linfoide, los sujetos recibirán una dosis de 3 x 10(8) células T TCR1020-CD8
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Las células T TCR1020-CD8 son células T CD8+ redirigidas con mKRAS autólogas diseñadas utilizando un vector lentiviral para expresar un TCR con especificidad para epítopos mKRAS G12V restringidos a HLA restringidos a la molécula HLA-A*11:01.
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Experimental: Nivel de dosis -1
Después de la quimioterapia de agotamiento linfoide, los sujetos recibirán una dosis de 1 x 10(8) células T TCR1020-CD8
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Las células T TCR1020-CD8 son células T CD8+ redirigidas con mKRAS autólogas diseñadas utilizando un vector lentiviral para expresar un TCR con especificidad para epítopos mKRAS G12V restringidos a HLA restringidos a la molécula HLA-A*11:01.
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Experimental: Nivel de dosis 2
Después de la quimioterapia de agotamiento linfoide, los sujetos recibirán una dosis de 1 x 10(9) células T TCR1020-CD8
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Las células T TCR1020-CD8 son células T CD8+ redirigidas con mKRAS autólogas diseñadas utilizando un vector lentiviral para expresar un TCR con especificidad para epítopos mKRAS G12V restringidos a HLA restringidos a la molécula HLA-A*11:01.
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Experimental: Nivel de dosis 3
Después de la quimioterapia de agotamiento linfoide, los sujetos recibirán una dosis de 3 x 10(9) células T TCR1020-CD8
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Las células T TCR1020-CD8 son células T CD8+ redirigidas con mKRAS autólogas diseñadas utilizando un vector lentiviral para expresar un TCR con especificidad para epítopos mKRAS G12V restringidos a HLA restringidos a la molécula HLA-A*11:01.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de Eventos Adversos evaluada por CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Hasta 15 años
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Número de sujetos con toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 28 días después de las células T TCR1020-CD8
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28 días después de las células T TCR1020-CD8
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Determinación de dosis máximas toleradas (MTD)
Periodo de tiempo: 28 días después de las células T TCR1020-CD8
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28 días después de las células T TCR1020-CD8
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de productos de fabricación que cumplen con los criterios de liberación
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Hasta 3 años
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: Hasta un año
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Hasta un año
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Hasta un año
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Hasta un año
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Hasta 15 años
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Hasta 15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 18224
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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