Cellules T TCR1020-CD8 dans les cancers mutés par KRAS
Phase I, étude ouverte sur les cellules réceptrices de lymphocytes T autologues mutantes redirigées vers KRAS (TCR1020-CD8)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte de recherche de dose de phase I visant à évaluer la sécurité, la faisabilité de fabrication et l'efficacité préliminaire des cellules T TCR1020-CD8 chez les patients atteints de cancers mutés par KRAS.
Initialement, les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique positif à mutation KRAS G12V ou d'un cancer colorectal seront ciblés pour la participation. Jusqu'à 4 niveaux de dose totaux seront évalués à l'aide d'une conception d'augmentation de dose 3+3 comme décrit dans la section 3.1 du protocole.
Afin de permettre une surveillance/évaluation appropriée des toxicités, les perfusions de lymphocytes T TCR1020-CD8 seront échelonnées comme suit :
- Les perfusions de lymphocytes T TCR1020-CD8 pour les deux premiers sujets traités à chaque niveau de dose doivent être échelonnées d'au moins 28 jours.
- Si aucun problème de sécurité émergent n'est identifié chez le premier sujet traité à chaque niveau de dose, les perfusions des sujets 2ⁿᵈ et 3ʳᵈ à ce niveau de dose peuvent avoir lieu en parallèle.
- Un échelonnement se produira après la perfusion de 3ʳᵈ sujets pour permettre d'effectuer des évaluations formelles du DLT et de confirmer l'attribution du niveau de dose pour le sujet suivant.
- Dans le cas où 1 DLT est identifié à un niveau de dose (par exemple, 1 DLT/3 sujets évaluables), des évaluations formelles de DLT doivent être effectuées après chaque perfusion supplémentaire de lymphocytes T TCR1020-CD8 pour évaluer les règles potentielles de désescalade de dose. En tant que tel, les perfusions ultérieures de lymphocytes T TCR1020-CD8 au même niveau de dose doivent être échelonnées d’au moins 28 jours.
- Si des problèmes de sécurité émergents sont identifiés, une évaluation DLT ad hoc peut être déclenchée à la demande du comité d'examen de la sécurité (SRC). L'objectif, la portée et la composition du SRC sont définis plus en détail dans la section 3.3 du protocole.
La période d'observation DLT est de 28 jours après la perfusion de lymphocytes T TCR1020-CD8 (jour 0). Des évaluations formelles du DLT seront effectuées une fois que le sujet évaluable par 3ʳᵈ DLT à chaque niveau de dose aura terminé cette fenêtre de surveillance DLT de 28 jours. Ces évaluations seront effectuées par le comité d'examen de la sécurité (SRC), composé du chercheur principal clinique et du directeur médical du promoteur, conformément aux définitions/exigences de la section 8.1.6 du protocole. Le SRC déclenchera une décision concernant l’avancement, l’expansion ou la diminution du niveau de dose. La dose la plus élevée à laquelle 0 ou 1 DLT se produit chez 6 sujets évaluables par DLT sera déclarée dose maximale tolérée (DMT).
Les sujets doivent recevoir la dose de lymphocytes T TCR1020-CD8 selon leur niveau de dose attribué afin d'être considéré comme évaluable par DLT pour les décisions d'augmentation de dose et la détermination de la MTD. Les sujets qui ne reçoivent pas la dose de lymphocytes T TCR1020-CD8 selon leur niveau de dose attribué ne seront pas considérés comme évaluables par DLT à cette fin et seront remplacés à ce niveau de dose. Cependant, ces sujets seront toujours suivis selon le protocole et inclus dans l'analyse globale de sécurité, ainsi que dans les analyses des critères secondaires et exploratoires.
Infusions de retraitement :
La phase de retraitement restera fermée jusqu'à ce que des données de sécurité suffisantes soient disponibles chez les sujets initiaux et que l'approbation du DSMB et de la FDA pour ouvrir le retraitement ait été reçue.
Sujets qui ont démontré un bénéfice clinique après leur perfusion initiale de lymphocytes T TCR1020-CD8 (par exemple, réponse minimale à la maladie d'une maladie stable, etc.) peut également être éligible à un nouveau traitement avec des cellules TCR1020-CD8 à la discrétion du médecin-investigateur. La dose de retraitement du TCR1020-CD8 administrée doit être soit a). la dose de lymphocytes T que le sujet a précédemment reçue sans DLT, ou b). une dose de lymphocytes T inférieure ou égale à un niveau de dose dont la sécurité a été évaluée chez ≥ 3 autres sujets sans preuve de DLT. Étant donné que les perfusions de retraitement ne seront pas utilisées pour les évaluations formelles du DLT/la détermination du MTD, il n'y a pas d'exigences échelonnées définies par le protocole.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- Patients ≥ 18 ans
Patients présentant l’un des diagnostics suivants :
- Adénocarcinome pancréatique métastatique confirmé histologiquement
- Cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement
- HLA-A*11:01 positif
- Maladie positive à mutation KRAS G12V confirmée par un laboratoire certifié CLIA.
A reçu un traitement préalable pour leur tumeur maligne primaire comme suit :
- Patients atteints d'un cancer du pancréas : au moins une ligne antérieure de traitement standard pour la maladie à un stade avancé
- Patients atteints d'un cancer colorectal : Au moins deux lignes antérieures de traitement standard pour la maladie à un stade avancé.
- Preuve d'une maladie active dans les 8 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.
Fonctionnement adéquat des organes dans les 4 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par un médecin-investigateur défini comme :
- Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine ≥ 50 cc/min selon l'équation de Cockcroft-Gault ; Le patient ne doit pas être sous dialyse.
- ALT/AST ≤ 5 x LSN (patients présentant des métastases hépatiques) ou ALT/AST ≤ 2,5 x LSN (patients sans métastases hépatiques)
- Bilirubine directe ≤ 2 mg/dL, sauf si le sujet souffre du syndrome de Gilbert (si tel est le cas, la bilirubine directe doit être ≤ 3,0 mg/dL)
- Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 40 % confirmée par ECHO
- Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et un taux d'oxygène pulsé > 92 % à l'air ambiant
Les patients doivent disposer d'une réserve hématologique adéquate dans les 4 semaines suivant la confirmation d'éligibilité par un médecin-investigateur et ne doivent pas dépendre des transfusions pour maintenir ces paramètres hématologiques. Une réserve hématologique adéquate est définie comme :
- Hémoglobine ≥ 8 g/dL
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μL
- Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL
- Statut de performance ECOG qui est 0 ou 1.
- Consentement éclairé écrit et signé
- Les participants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables, comme décrit dans la section 4.3 du protocole.
Critères d'exclusion :
- Infection active par l’hépatite B ou l’hépatite C
- Toute autre infection active et incontrôlée.
- Handicap cardiovasculaire de classe III/IV selon la New York Heart Association Classification (voir l'annexe 5 du protocole pour plus de détails).
- Comorbidité grave et active qui, de l'avis du médecin-investigateur, empêcherait la participation à l'étude.
- Cancer invasif actif, autre que le cancer proposé inclus dans l'étude, dans les 2 ans précédant la confirmation d'éligibilité par un médecin-investigateur. [Remarque : les cancers non invasifs traités à visée curative (par exemple, le cancer de la peau autre que le mélanome) peuvent toujours être éligibles].
- Patientes enceintes ou allaitantes (allaitantes). Les participants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables, comme décrit dans la section 4.3 du protocole.
- Patients nécessitant un traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs. Un traitement physiologique de remplacement à faible dose avec des corticostéroïdes équivalents à la prednisone 10 mg/jour ou moins, des stéroïdes topiques et des stéroïdes inhalés sont acceptables. Pour plus de détails concernant l'utilisation de médicaments stéroïdiens et immunosuppresseurs, veuillez consulter la section 5.6 du protocole.
- Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique équivalent à ≥ 10 mg de prednisone. Les patients atteints de maladies neurologiques auto-immunes (telles que la SEP) seront exclus.
- Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux excipients du produit à l'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Niveau de dose 1
Après une chimiothérapie lymphodéplétive, les sujets recevront une dose de 3 x 10 (8) lymphocytes T TCR1020-CD8
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Les lymphocytes T TCR1020-CD8 sont des lymphocytes T CD8+ autologues redirigés par mKRAS, conçus à l'aide d'un vecteur lentiviral pour exprimer un TCR avec une spécificité pour les épitopes mKRAS G12V restreints par HLA et limités à la molécule HLA-A*11:01.
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Expérimental: Niveau de dose -1
Après une chimiothérapie lymphodépléante, les sujets recevront une dose de 1 x 10 (8) lymphocytes T TCR1020-CD8
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Les lymphocytes T TCR1020-CD8 sont des lymphocytes T CD8+ autologues redirigés par mKRAS, conçus à l'aide d'un vecteur lentiviral pour exprimer un TCR avec une spécificité pour les épitopes mKRAS G12V restreints par HLA et limités à la molécule HLA-A*11:01.
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Expérimental: Niveau de dose 2
Après une chimiothérapie lymphodéplétive, les sujets recevront une dose de 1 x 10 (9) lymphocytes T TCR1020-CD8
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Les lymphocytes T TCR1020-CD8 sont des lymphocytes T CD8+ autologues redirigés par mKRAS, conçus à l'aide d'un vecteur lentiviral pour exprimer un TCR avec une spécificité pour les épitopes mKRAS G12V restreints par HLA et limités à la molécule HLA-A*11:01.
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Expérimental: Niveau de dose 3
Après une chimiothérapie lymphodépléante, les sujets recevront une dose de 3 x 10 (9) lymphocytes T TCR1020-CD8
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Les lymphocytes T TCR1020-CD8 sont des lymphocytes T CD8+ autologues redirigés par mKRAS, conçus à l'aide d'un vecteur lentiviral pour exprimer un TCR avec une spécificité pour les épitopes mKRAS G12V restreints par HLA et limités à la molécule HLA-A*11:01.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Incidence des événements indésirables telle qu'évaluée par le CTCAE v5.0
Délai: Jusqu'à 15 ans
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Jusqu'à 15 ans
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Nombre de sujets présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 28 jours après les cellules T TCR1020-CD8
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28 jours après les cellules T TCR1020-CD8
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Détermination des femelles maximales tolérées (MTD)
Délai: 28 jours après les cellules T TCR1020-CD8
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28 jours après les cellules T TCR1020-CD8
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Pourcentage de produits de fabrication qui répondent aux critères de libération
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Jusqu'à 3 ans
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Taux de réponse global (ORR)
Délai: Jusqu'à un an
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Jusqu'à un an
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Durée de réponse (DOR)
Délai: Jusqu'à un an
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Jusqu'à un an
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 15 ans
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Jusqu'à 15 ans
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Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 15 ans
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Jusqu'à 15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 18224
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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