Komórki T TCR1020-CD8 w nowotworach z mutacją KRAS

Jest to otwarte badanie fazy I mające na celu ustalenie dawki, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, wykonalności wytwarzania i wstępnej skuteczności limfocytów T TCR1020-CD8 u pacjentów z nowotworami z mutacją KRAS.

Początkowo do badania będą kierowani pacjenci z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami lub rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją KRAS G12V. Oceniane będą maksymalnie 4 poziomy dawek całkowitych przy użyciu schematu zwiększania dawki 3+3, zgodnie z opisem w części 3.1 protokołu.

Aby umożliwić odpowiednie monitorowanie/ocenę toksyczności, infuzje komórek T TCR1020-CD8 będą rozłożone w następujący sposób:

• Infuzje komórek T TCR1020-CD8 dla pierwszych dwóch pacjentów leczonych każdym poziomem dawki muszą być przesunięte o co najmniej 28 dni.
• Jeżeli nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem u pierwszego pacjenta leczonego na każdym poziomie dawki, wlewy pacjentów 2ⁿᵈ i 3ʳᵈ na tym poziomie dawki mogą odbywać się równolegle.
• Po podaniu każdego 3-calowego pacjenta wlewu nastąpi przesunięcie w czasie, aby umożliwić przeprowadzenie formalnej oceny DLT i potwierdzenie przypisania poziomu dawki dla następnego pacjenta.
• W przypadku zidentyfikowania 1 DLT na poziomie dawki (np. 1 DLT/3 pacjentów podlegających ocenie), po każdym dodatkowym wlewie komórek T TCR1020-CD8 należy przeprowadzić formalną ocenę DLT, aby ocenić potencjalne zasady deeskalacji dawki. W związku z tym kolejne infuzje limfocytów T TCR1020-CD8 w ramach tego samego poziomu dawki muszą być rozłożone co najmniej o 28 dni.
• W przypadku zidentyfikowania pojawiających się problemów związanych z bezpieczeństwem na wniosek Komitetu ds. Przeglądu Bezpieczeństwa (SRC) może zostać wszczęta ocena ad hoc DLT. Cel, zakres i skład SRC są szczegółowo określone w sekcji 3.3 protokołu.

Okres obserwacji DLT wynosi 28 dni po wlewie komórek T TCR1020-CD8 (dzień 0). Formalne oceny DLT zostaną przeprowadzone po tym, jak pacjent podlegający ocenie DLT przez 3 minuty, przy każdym poziomie dawki, ukończy to 28-dniowe okno monitorowania DLT. Oceny te zostaną przeprowadzone przez Komisję ds. Przeglądu Bezpieczeństwa (SRC), składającą się z kierownika klinicznego PI i dyrektora medycznego sponsora, zgodnie z definicjami/wymaganiami zawartymi w części 8.1.6 protokołu. SRC podejmie decyzję dotyczącą zwiększenia poziomu dawki, rozszerzenia lub deeskalacji dawki. Najwyższa dawka, przy której występuje 0 lub 1 DLT u 6 pacjentów kwalifikujących się do oceny DLT, zostanie uznana za maksymalną tolerowaną dawkę (MTD).

Pacjenci muszą otrzymać dawkę limfocytów T TCR1020-CD8 zgodnie z przypisanym im poziomem dawki, aby mogli zostać uznani za kwalifikujących się do oceny DLT na potrzeby decyzji o eskalacji dawki i określenia MTD. Pacjenci, którzy nie otrzymają dawki komórek T TCR1020-CD8 zgodnie z przypisanym im poziomem dawki, nie zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny DLT w tym celu i zostaną zastąpieni na tym poziomie dawki. Jednakże pacjenci ci będą nadal obserwowani zgodnie z protokołem i uwzględniani w ogólnej analizie bezpieczeństwa, a także analizach drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych.

Napary lecznicze:

Faza ponownego leczenia pozostanie zamknięta do czasu uzyskania wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa u początkowych pacjentów oraz uzyskania zgody DSMB i FDA na otwarcie ponownego leczenia.

Pacjenci, którzy wykazali korzyść kliniczną po początkowym wlewie komórek T TCR1020-CD8 (np. minimalna odpowiedź choroby w postaci stabilnej choroby itp.), mogą również kwalifikować się do ponownego leczenia komórkami TCR1020-CD8, według uznania lekarza-badacza. Podawana dawka ponownego leczenia TCR1020-CD8 musi być: a). dawkę komórek T, którą pacjent otrzymał wcześniej bez DLT, lub b). dawka limfocytów T mniejsza lub równa poziomowi dawki ocenionemu pod kątem bezpieczeństwa u ≥ 3 innych pacjentów bez dowodów na DLT. Ponieważ wlewy uzupełniające nie będą stosowane do formalnej oceny DLT/określenia MTD, nie ma żadnych dodatkowych wymagań określonych w protokole.