TCR1020-CD8 T-cellen in KRAS-gemuteerde kankers

Dit is een fase I, open-label dosisbepalingsonderzoek om de veiligheid, de haalbaarheid van de productie en de voorlopige werkzaamheid van TCR1020-CD8 T-cellen bij patiënten met KRAS-gemuteerde kankers te beoordelen.

In eerste instantie zullen patiënten met KRAS G12V-mutatie-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas of colorectale kanker het doelwit zijn van deelname. Er zullen maximaal 4 totale dosisniveaus worden geëvalueerd met behulp van een 3+3 dosisescalatieontwerp, zoals beschreven in protocolsectie 3.1.

Om een ​​passende monitoring/beoordeling van toxiciteiten mogelijk te maken, zullen de TCR1020-CD8 T-celinfusies als volgt worden gespreid:

• De TCR1020-CD8 T-celinfusies voor de eerste twee proefpersonen die op elk dosisniveau worden behandeld, moeten met ten minste 28 dagen worden gespreid.
• Als er geen opkomende veiligheidsproblemen zijn vastgesteld bij de eerste proefpersoon die op elk dosisniveau wordt behandeld, kunnen de infusies van de 2ⁿᵈ- en 3ʳᵈ-proefpersonen op dat dosisniveau parallel plaatsvinden.
• Er zal een spreiding optreden nadat elke 3ʳᵈ-proefpersoon is geïnfundeerd, zodat formele DLT-beoordelingen kunnen worden uitgevoerd en de toewijzing van het dosisniveau voor de volgende proefpersoon kan worden bevestigd.
• In het geval dat er 1 DLT wordt geïdentificeerd op een dosisniveau (bijvoorbeeld 1 DLT/3 evalueerbare proefpersonen), moeten formele DLT-evaluaties worden voltooid na elke aanvullende TCR1020-CD8 T-celinfusie om mogelijke regels voor de-escalatie van de dosis te evalueren. Als zodanig moeten daaropvolgende TCR1020-CD8 T-celinfusies binnen datzelfde dosisniveau met minimaal 28 dagen worden gespreid.
• Als er zich veiligheidsproblemen voordoen, kan op verzoek van de Safety Review Committee (SRC) een ad hoc DLT-evaluatie worden uitgevoerd. Het doel, de reikwijdte en de samenstelling van de SRC worden nader gedefinieerd in protocolparagraaf 3.3.

De DLT-observatieperiode is 28 dagen na TCR1020-CD8 T-celinfusie (dag 0). Formele DLT-evaluaties zullen worden uitgevoerd nadat de 3'ᵈ DLT-evalueerbare persoon op elk dosisniveau dit 28-daagse DLT-monitoringvenster heeft voltooid. Deze beoordelingen zullen worden uitgevoerd door het Safety Review Committee (SRC), bestaande uit de klinische PI en de medisch directeur van de sponsor, in overeenstemming met de definities/vereisten in protocolsectie 8.1.6. De SRC zal een beslissing in gang zetten over het verhogen van het dosisniveau, uitbreiding of de-escalatie van de dosis. De hoogste dosis waarbij 0 of 1 DLT optreedt bij 6 met DLT evalueerbare personen wordt uitgeroepen tot de maximaal getolereerde dosis (MTD).

Proefpersonen moeten de dosis TCR1020-CD8 T-cellen ontvangen volgens hun toegewezen dosisniveau om als DLT-evalueerbaar te worden beschouwd voor beslissingen over dosisescalatie en MTD-bepaling. Proefpersonen die niet de dosis TCR1020-CD8 T-cellen ontvangen volgens hun toegewezen dosisniveau, worden voor dit doel niet als DLT-evalueerbaar beschouwd en zullen op dat dosisniveau worden vervangen. Deze onderwerpen zullen echter nog steeds per protocol worden gevolgd en worden opgenomen in de algehele veiligheidsanalyse, evenals de analyses van secundaire en verkennende eindpunten.

Herbehandelingsinfusies:

De herbehandelingsfase blijft gesloten totdat er voldoende veiligheidsgegevens beschikbaar zijn over de initiële proefpersonen en goedkeuring van de DSMB en de FDA om herbehandeling te openen is ontvangen.

Proefpersonen die klinisch voordeel hebben aangetoond na hun initiële infusie met TCR1020-CD8 T-cellen (bijv. minimale ziektereactie van stabiele ziekte, enz.) kunnen, naar goeddunken van de arts-onderzoeker, ook in aanmerking komen voor een behandeling met TCR1020-CD8-cellen. De toegediende herbehandelingsdosis TCR1020-CD8 moet ofwel a) zijn. de T-celdosis die de proefpersoon eerder heeft gekregen zonder DLT's, of b). een T-celdosis die kleiner is dan of gelijk is aan een dosisniveau dat is beoordeeld op veiligheid bij ≥ 3 andere proefpersonen zonder bewijs van DLT’s. Omdat herbehandelingsinfusies niet zullen worden gebruikt voor formele DLT-beoordelingen/MTD-bepaling, zijn er geen in het protocol gedefinieerde verbijsterende vereisten.