TCR1020-CD8 T-celler i KRAS-muterede kræftformer

Dette er en fase I, åben-label dosisfindende undersøgelse for at vurdere sikkerheden, fremstillingsgennemførligheden og den foreløbige effektivitet af TCR1020-CD8 T-celler hos patienter med KRAS-muterede kræftformer.

Indledningsvis vil patienter med KRAS G12V mutationspositivt metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen eller kolorektal cancer blive målrettet for deltagelse. Op til 4 totale dosisniveauer vil blive evalueret ved hjælp af et 3+3 dosiseskaleringsdesign som beskrevet i protokolafsnit 3.1.

For at muliggøre passende overvågning/vurdering af toksiciteter vil TCR1020-CD8 T-celleinfusionerne blive forskudt som følger:

• TCR1020-CD8 T-celleinfusionerne for de første to forsøgspersoner, der behandles på hvert dosisniveau, skal forskydes med mindst 28 dage.
• Hvis der ikke er nogen nye sikkerhedsproblemer identificeret hos det første forsøgsperson, der behandles på hvert dosisniveau, kan infusioner af 2ⁿᵈ og 3ʳᵈ personerne på dette dosisniveau forekomme parallelt.
• En forskydning vil forekomme efter hver 3ʳᵈ-individ er infunderet for at give mulighed for at udføre formelle DLT-vurderinger, og tildelingen af ​​dosisniveauet for det næste individ kan bekræftes.
• I tilfælde af at 1 DLT identificeres på et dosisniveau (f.eks. 1 DLT/3 evaluerbare forsøgspersoner), skal formelle DLT-evalueringer fuldføres efter hver yderligere TCR1020-CD8 T-celleinfusion for at evaluere potentielle dosisdeeskaleringsregler. Som sådan skal efterfølgende TCR1020-CD8 T-celleinfusioner inden for det samme dosisniveau forskydes med mindst 28 dage.
• Hvis der identificeres nye sikkerhedsproblemer, kan en ad hoc DLT-evaluering udløses efter anmodning fra Safety Review Committee (SRC). Formålet, omfanget og sammensætningen af ​​SRC er yderligere defineret i protokollens afsnit 3.3.

DLT-observationsperioden er 28 dage efter TCR1020-CD8 T-celleinfusion (dag 0). Formelle DLT-evalueringer vil blive udført, efter at det 3ʳᵈ DLT-evaluerbare individ på hvert dosisniveau har fuldført dette 28-dages DLT-overvågningsvindue. Disse vurderinger vil blive udført af Safety Review Committee (SRC), bestående af den kliniske PI og sponsorens medicinske direktør, i overensstemmelse med definitionerne/kravene i protokollens afsnit 8.1.6. SRC vil udløse en beslutning om dosisniveauforøgelse, udvidelse eller dosisdeeskalering. Den højeste dosis, ved hvilken 0 eller 1 DLT forekommer hos 6 DLT-evaluerbare forsøgspersoner, vil blive erklæret som den maksimalt tolererede dosis (MTD).

Forsøgspersoner skal modtage dosen af ​​TCR1020-CD8 T-celler i henhold til deres dosisniveautildeling for at blive betragtet som DLT-evaluerbare til dosiseskaleringsbeslutninger og MTD-bestemmelse. Forsøgspersoner, der ikke modtager dosen af ​​TCR1020-CD8 T-celler i henhold til deres dosisniveautildeling, vil ikke blive betragtet som DLT-evaluerbare til dette formål og vil blive erstattet på dette dosisniveau. Disse emner vil dog stadig blive fulgt pr. protokol og inkluderet i den overordnede sikkerhedsanalyse såvel som analyserne af sekundære og eksplorative endepunkter.

Genbehandlingsinfusioner:

Genbehandlingsfasen forbliver lukket, indtil der er tilstrækkelige sikkerhedsdata tilgængelige for de indledende forsøgspersoner, og DSMB og FDA godkendelse til at åbne genbehandling er modtaget.

Forsøgspersoner, der har vist klinisk fordel efter deres indledende TCR1020-CD8 T-celle-infusion (f.eks. minimum sygdomsrespons af stabil sygdom osv.), kan også være berettiget til at modtage genbehandling med TCR1020-CD8-celler efter lægens og efterforskerens skøn. Den indgivne TCR1020-CD8-genbehandlingsdosis skal enten være a). den T-celledosis, som individet tidligere modtog uden DLT'er, eller b). en T-celledosis, der er mindre end eller lig med et dosisniveau, der er blevet vurderet for sikkerhed hos ≥ 3 andre forsøgspersoner uden tegn på DLT'er. Da genbehandlingsinfusioner ikke vil blive brugt til formelle DLT-vurderinger/MTD-bestemmelse, er der ingen protokoldefinerede overvældende krav.