Células T TCR1020-CD8 em cânceres com mutação KRAS

Este é um estudo aberto de determinação de dose de Fase I para avaliar a segurança, viabilidade de fabricação e eficácia preliminar de células T TCR1020-CD8 em pacientes com cânceres com mutação KRAS.

Inicialmente, pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático positivo para mutação KRAS G12V ou câncer colorretal serão alvo de participação. Até 4 níveis de dose total serão avaliados usando um projeto de escalonamento de dose 3+3 conforme descrito na Seção 3.1 do protocolo.

A fim de permitir o monitoramento/avaliação adequado de toxicidades, as infusões de células T TCR1020-CD8 serão escalonadas da seguinte forma:

• As infusões de células T TCR1020-CD8 para os dois primeiros indivíduos tratados em cada nível de dose devem ser escalonadas em pelo menos 28 dias.
• Se não houver preocupações de segurança emergentes identificadas no primeiro indivíduo tratado em cada nível de dose, as infusões dos indivíduos 2ⁿᵈ e 3ʳᵈ nesse nível de dose podem ocorrer em paralelo.
• Um escalonamento ocorrerá após a infusão de cada 3ʳᵈ sujeito para permitir que avaliações formais de DLT sejam realizadas e a atribuição do nível de dose para o próximo sujeito seja confirmada.
• No caso de 1 DLT ser identificado em um nível de dose (por exemplo, 1 DLT/3 indivíduos avaliáveis), avaliações formais de DLT devem ser concluídas após cada infusão adicional de células T TCR1020-CD8 para avaliar possíveis regras de redução de dose. Como tal, as infusões subsequentes de células T TCR1020-CD8 dentro do mesmo nível de dose devem ser escalonadas por um mínimo de 28 dias.
• Se forem identificadas preocupações de segurança emergentes, uma avaliação DLT ad hoc pode ser desencadeada a pedido do Comité de Revisão de Segurança (SRC). A finalidade, o âmbito e a composição do SRC são definidos com maior detalhe na Secção 3.3 do protocolo.

O período de observação DLT é de 28 dias após a infusão de células T TCR1020-CD8 (Dia 0). Avaliações formais de DLT serão realizadas após o sujeito 3ʳᵈ avaliável por DLT em cada nível de dose completar esta janela de monitoramento de DLT de 28 dias. Essas avaliações serão realizadas pelo Comitê de Revisão de Segurança (SRC), composto pelo PI Clínico e pelo Diretor Médico do Patrocinador, de acordo com as definições/requisitos da Seção 8.1.6 do protocolo. O SRC desencadeará uma decisão sobre o avanço, expansão ou redução do nível de dose. A dose mais alta na qual ocorre 0 ou 1 DLT em 6 indivíduos avaliáveis ​​​​com DLT será declarada a dose máxima tolerada (MTD).

Os indivíduos devem receber a dose de células T TCR1020-CD8 de acordo com sua atribuição de nível de dose para serem considerados avaliáveis ​​​​por DLT para decisões de escalonamento de dose e determinação de MTD. Os indivíduos que não receberem a dose de células T TCR1020-CD8 de acordo com sua atribuição de nível de dose não serão considerados avaliáveis ​​por DLT para esta finalidade e serão substituídos nesse nível de dose. No entanto, esses assuntos ainda serão acompanhados de acordo com o protocolo e incluídos na análise geral de segurança, bem como nas análises de endpoints secundários e exploratórios.

Infusões de retratamento:

A Fase de Retratamento permanecerá fechada até que dados de segurança suficientes estejam disponíveis nos assuntos iniciais, e a aprovação do DSMB e da FDA para abrir o Retratamento tenha sido recebida.

Indivíduos que demonstraram benefício clínico após a infusão inicial de células T TCR1020-CD8 (por exemplo, resposta mínima à doença de doença estável, etc.) também podem ser elegíveis para receber novo tratamento com células TCR1020-CD8 a critério do médico-investigador. A dose de retratamento de TCR1020-CD8 administrada deve ser a). a dose de células T que o sujeito recebeu anteriormente sem DLTs, ou b). uma dose de células T que é menor ou igual a um nível de dose que foi avaliado quanto à segurança em ≥ 3 outros indivíduos sem evidência de DLTs. Como as infusões de retratamento não serão usadas para avaliações formais de DLT/determinação de MTD, não há requisitos de escalonamento definidos pelo protocolo.