TCR1020-CD8-T-Zellen bei KRAS-mutierten Krebsarten
Phase I, offene Studie an autologen mutierten KRAS-umgeleiteten T-Zell-Rezeptorzellen (TCR1020-CD8)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hierbei handelt es sich um eine offene Phase-I-Dosisfindungsstudie zur Bewertung der Sicherheit, Herstellungsdurchführbarkeit und vorläufigen Wirksamkeit von TCR1020-CD8-T-Zellen bei Patienten mit KRAS-mutierten Krebsarten.
Zunächst werden Patienten mit KRAS-G12V-Mutation-positivem metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom oder Darmkrebs für die Teilnahme ausgewählt. Bis zu 4 Gesamtdosisstufen werden anhand eines 3+3-Dosiseskalationsdesigns bewertet, wie in Protokollabschnitt 3.1 beschrieben.
Um eine angemessene Überwachung/Bewertung der Toxizitäten zu ermöglichen, werden die TCR1020-CD8-T-Zell-Infusionen wie folgt gestaffelt:
- Die TCR1020-CD8-T-Zell-Infusionen für die ersten beiden Probanden, die mit jeder Dosisstufe behandelt werden, müssen um mindestens 28 Tage gestaffelt sein.
- Wenn beim ersten Probanden, der mit jeder Dosisstufe behandelt wird, keine Sicherheitsbedenken festgestellt werden, können die Infusionen der 2ⁿᵈ- und 3ʳᵈ-Probanden mit dieser Dosisstufe parallel erfolgen.
- Nach jeder Infusion von 3 Minuten erfolgt eine Staffelung, um die Durchführung formeller DLT-Bewertungen und die Bestätigung der Dosisstufenzuweisung für den nächsten Probanden zu ermöglichen.
- Für den Fall, dass 1 DLT bei einer Dosisstufe identifiziert wird (z. B. 1 DLT/3 auswertbare Probanden), müssen nach jeder weiteren TCR1020-CD8-T-Zell-Infusion formelle DLT-Bewertungen abgeschlossen werden, um mögliche Regeln zur Dosisdeeskalation zu bewerten. Daher müssen nachfolgende TCR1020-CD8-T-Zell-Infusionen innerhalb derselben Dosisstufe um mindestens 28 Tage gestaffelt werden.
- Wenn dringende Sicherheitsbedenken festgestellt werden, kann auf Antrag des Safety Review Committee (SRC) eine Ad-hoc-DLT-Bewertung eingeleitet werden. Der Zweck, der Umfang und die Zusammensetzung des SRC werden im Protokollabschnitt 3.3 näher definiert.
Der DLT-Beobachtungszeitraum beträgt 28 Tage nach der TCR1020-CD8-T-Zell-Infusion (Tag 0). Formale DLT-Bewertungen werden durchgeführt, nachdem der 3½ DLT-auswertbare Proband bei jeder Dosisstufe dieses 28-tägige DLT-Überwachungsfenster abgeschlossen hat. Diese Bewertungen werden vom Safety Review Committee (SRC), bestehend aus dem klinischen PI und dem medizinischen Direktor des Sponsors, gemäß den Definitionen/Anforderungen im Protokollabschnitt 8.1.6 durchgeführt. Das SRC wird eine Entscheidung über die Erhöhung, Erweiterung oder Deeskalation der Dosisstufe treffen. Die höchste Dosis, bei der 0 oder 1 DLT bei 6 DLT-auswertbaren Probanden auftritt, wird als maximal tolerierte Dosis (MTD) bezeichnet.
Die Probanden müssen die Dosis an TCR1020-CD8-T-Zellen gemäß ihrer Dosisstufenzuweisung erhalten, um für Entscheidungen zur Dosissteigerung und MTD-Bestimmung als DLT-auswertbar zu gelten. Probanden, die nicht die Dosis an TCR1020-CD8-T-Zellen gemäß ihrer Dosisstufenzuweisung erhalten, gelten für diesen Zweck nicht als DLT-auswertbar und werden mit dieser Dosisstufe ersetzt. Diese Probanden werden jedoch weiterhin gemäß Protokoll verfolgt und in die Gesamtsicherheitsanalyse sowie die Analysen sekundärer und explorativer Endpunkte einbezogen.
Nachbehandlungsinfusionen:
Die Nachbehandlungsphase bleibt geschlossen, bis bei den ersten Probanden ausreichende Sicherheitsdaten vorliegen und die DSMB- und FDA-Genehmigung zur Eröffnung der Nachbehandlung vorliegt.
Probanden, die nach ihrer ersten TCR1020-CD8-T-Zell-Infusion einen klinischen Nutzen gezeigt haben (z. B. minimale Krankheitsreaktion bei stabiler Erkrankung usw.), können nach Ermessen des Arztes und Prüfarztes auch für eine Behandlung mit TCR1020-CD8-Zellen in Frage kommen. Die verabreichte TCR1020-CD8-Nachbehandlungsdosis muss entweder a) sein. die T-Zell-Dosis, die der Proband zuvor ohne DLTs erhalten hat, oder b). eine T-Zell-Dosis, die kleiner oder gleich einer Dosis ist, deren Sicherheit bei ≥ 3 anderen Probanden ohne Anzeichen von DLTs untersucht wurde. Da Nachbehandlungsinfusionen nicht für formelle DLT-Bewertungen/MTD-Bestimmungen verwendet werden, gibt es keine im Protokoll definierten Staffelungsanforderungen.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten ≥ 18 Jahre
Patienten mit einer der folgenden Diagnosen:
- Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas
- Histologisch bestätigter metastasierter Darmkrebs
- HLA-A*11:01 positiv
- KRAS G12V-mutationspositive Erkrankung, bestätigt durch ein CLIA-zertifiziertes Labor.
Wurden wegen ihrer primären bösartigen Erkrankung zuvor wie folgt behandelt:
- Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs: Mindestens eine vorherige Standardtherapie bei fortgeschrittener Erkrankung
- Patienten mit Darmkrebs: Mindestens zwei vorherige Standardtherapielinien für die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium.
- Nachweis einer aktiven Erkrankung innerhalb von 8 Wochen nach Bestätigung der Eignung durch den Arzt und Prüfer.
Angemessene Organfunktion innerhalb von 4 Wochen nach Bestätigung der Eignung durch einen Prüfarzt, definiert als:
- Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 cc/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung; Der Patient darf nicht dialysiert werden.
- ALT/AST ≤ 5 x ULN (Patienten mit Lebermetastasen) oder ALT/AST ≤ 2,5 x ULN (Patienten ohne Lebermetastasen)
- Direktes Bilirubin ≤ 2 mg/dl, es sei denn, der Patient hat ein Gilbert-Syndrom (wenn ja, muss direktes Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl sein)
- Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) ≥ 40 %, bestätigt durch ECHO
- Es muss ein Mindestmaß an Lungenreserve vorliegen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulssauerstoff > 92 % der Raumluft
Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen nach Bestätigung der Eignung durch einen Prüfarzt über eine ausreichende hämatologische Reserve verfügen und dürfen nicht auf Transfusionen angewiesen sein, um diese hämatologischen Parameter aufrechtzuerhalten. Eine ausreichende hämatologische Reserve ist definiert als:
- Hämoglobin ≥ 8 g/dl
- Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μL
- Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μL
- ECOG-Leistungsstatus, der entweder 0 oder 1 ist.
- Unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung
- Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden zustimmen, wie im Protokollabschnitt 4.3 beschrieben.
Ausschlusskriterien:
- Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
- Jede andere aktive, unkontrollierte Infektion.
- Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (ausführliche Informationen finden Sie in Anhang 5 des Protokolls).
- Schwere, aktive Komorbidität, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
- Aktiver invasiver Krebs, anders als der in der Studie berücksichtigte vorgeschlagene Krebs, innerhalb von 2 Jahren vor der Bestätigung der Eignung durch einen Arzt. [Hinweis: Nicht-invasive Krebserkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden (z. B. nicht-melanozytärer Hautkrebs), können weiterhin förderfähig sein.]
- Schwangere oder stillende (stillende) Patienten. Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden zustimmen, wie in Protokollabschnitt 4.3 beschrieben.
- Patienten, die eine chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Eine niedrig dosierte physiologische Ersatztherapie mit Kortikosteroiden, die Prednison 10 mg/Tag oder weniger entsprechen, topische Steroide und inhalative Steroide sind akzeptabel. Weitere Einzelheiten zur Verwendung von Steroid- und Immunsuppressiva finden Sie im Protokollabschnitt 5.6.
- Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Behandlung entsprechend ≥ 10 mg Prednison erfordert. Patienten mit neurologischen Autoimmunerkrankungen (wie MS) werden ausgeschlossen.
- Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen die Hilfsstoffe des Studienprodukts (Humanserumalbumin, DMSO und Dextran 40).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Dosisstufe 1
Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten die Probanden eine Dosis von 3 x 10(8) TCR1020-CD8 T-Zellen
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TCR1020-CD8-T-Zellen sind autologe mKRAS-umgeleitete CD8+-T-Zellen, die unter Verwendung eines lentiviralen Vektors entwickelt wurden, um einen TCR mit Spezifität für HLA-beschränkte mKRAS-G12V-Epitope zu exprimieren, die auf das HLA-A*11:01-Molekül beschränkt sind.
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Experimental: Dosisstufe -1
Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten die Probanden eine Dosis von 1 x 10(8) TCR1020-CD8 T-Zellen
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TCR1020-CD8-T-Zellen sind autologe mKRAS-umgeleitete CD8+-T-Zellen, die unter Verwendung eines lentiviralen Vektors entwickelt wurden, um einen TCR mit Spezifität für HLA-beschränkte mKRAS-G12V-Epitope zu exprimieren, die auf das HLA-A*11:01-Molekül beschränkt sind.
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Experimental: Dosisstufe 2
Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten die Probanden eine Dosis von 1 x 10(9) TCR1020-CD8 T-Zellen
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TCR1020-CD8-T-Zellen sind autologe mKRAS-umgeleitete CD8+-T-Zellen, die unter Verwendung eines lentiviralen Vektors entwickelt wurden, um einen TCR mit Spezifität für HLA-beschränkte mKRAS-G12V-Epitope zu exprimieren, die auf das HLA-A*11:01-Molekül beschränkt sind.
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Experimental: Dosisstufe 3
Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten die Probanden eine Dosis von 3 x 10(9) TCR1020-CD8 T-Zellen
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TCR1020-CD8-T-Zellen sind autologe mKRAS-umgeleitete CD8+-T-Zellen, die unter Verwendung eines lentiviralen Vektors entwickelt wurden, um einen TCR mit Spezifität für HLA-beschränkte mKRAS-G12V-Epitope zu exprimieren, die auf das HLA-A*11:01-Molekül beschränkt sind.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Inzidenz unerwünschter Ereignisse gemäß CTCAE v5.0
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
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Bis zu 15 Jahre
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Anzahl der Probanden mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: 28 Tage nach TCR1020-CD8 T-Zellen
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28 Tage nach TCR1020-CD8 T-Zellen
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Bestimmung der maximal tolerierten Dosen (MTD)
Zeitfenster: 28 Tage nach TCR1020-CD8 T-Zellen
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28 Tage nach TCR1020-CD8 T-Zellen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Prozentsatz der hergestellten Produkte, die die Freigabekriterien erfüllen
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
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Bis zu 3 Jahre
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Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Bis zu einem Jahr
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Bis zu einem Jahr
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Antwortdauer (DOR)
Zeitfenster: Bis zu einem Jahr
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Bis zu einem Jahr
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
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Bis zu 15 Jahre
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
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Bis zu 15 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 18224
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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