Т-клетки TCR1020-CD8 при раке с мутацией KRAS

Это открытое исследование фазы I по определению дозы для оценки безопасности, возможности производства и предварительной эффективности Т-клеток TCR1020-CD8 у пациентов с раком с мутацией KRAS.

Первоначально к участию будут привлечены пациенты с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы или колоректальным раком с положительной мутацией KRAS G12V. До 4 общих уровней дозы будут оцениваться с использованием схемы повышения дозы 3+3, как описано в разделе 3.1 протокола.

Чтобы обеспечить надлежащий мониторинг/оценку токсичности, инфузии Т-клеток TCR1020-CD8 будут проводиться в следующем порядке:

• Инфузии Т-клеток TCR1020-CD8 для первых двух субъектов, получавших лечение на каждом уровне дозы, должны проводиться в шахматном порядке как минимум на 28 дней.
• Если у первого субъекта, получавшего лечение на каждом уровне дозы, не выявлено никаких неотложных проблем с безопасностью, инфузии субъектам 2ⁿᵈ и 3ʳᵈ на этом уровне дозы могут проводиться параллельно.
• Смещение будет происходить после введения каждому 3-му субъекту, чтобы можно было провести формальную оценку DLT и подтвердить назначение уровня дозы для следующего субъекта.
• В случае выявления 1 ДЛТ на определенном уровне дозы (например, 1 ДЛТ/3 подлежащих оценке субъектов), формальные оценки ДЛТ должны быть завершены после каждой дополнительной инфузии Т-клеток TCR1020-CD8 для оценки потенциальных правил снижения дозы. Таким образом, последующие инфузии Т-клеток TCR1020-CD8 в пределах того же уровня дозы должны проводиться в шахматном порядке минимум на 28 дней.
• Если выявляются возникающие проблемы безопасности, по запросу Комитета по проверке безопасности (SRC) может быть инициирована специальная оценка DLT. Цель, объем и состав SRC дополнительно определены в разделе 3.3 протокола.

Период наблюдения DLT составляет 28 дней после инфузии Т-клеток TCR1020-CD8 (день 0). Официальные оценки DLT будут проводиться после того, как субъект, подлежащий оценке DLT на каждом уровне дозы, завершит это 28-дневное окно мониторинга DLT. Эти оценки будут проводиться Комитетом по проверке безопасности (SRC), в состав которого входят клинический ИП и медицинский директор спонсора, в соответствии с определениями/требованиями в разделе 8.1.6 протокола. SRC инициирует принятие решения относительно повышения, расширения или снижения дозы. Самая высокая доза, при которой возникает 0 или 1 ДЛТ у 6 субъектов, подлежащих оценке ДЛТ, будет объявлена ​​максимально переносимой дозой (МПД).

Субъекты должны получить дозу Т-клеток TCR1020-CD8 в соответствии с назначенным уровнем дозы, чтобы их можно было считать пригодными для оценки DLT для принятия решений о повышении дозы и определения MTD. Субъекты, которые не получают дозу Т-клеток TCR1020-CD8 в соответствии с назначенным уровнем дозы, не будут считаться подлежащими оценке DLT для этой цели и будут заменены на этом уровне дозы. Тем не менее, эти субъекты по-прежнему будут наблюдаться в соответствии с протоколом и включаться в общий анализ безопасности, а также анализ вторичных и исследовательских конечных точек.

Повторные инфузии:

Фаза повторного лечения будет оставаться закрытой до тех пор, пока не будут получены достаточные данные о безопасности у первоначальных субъектов и не будет получено одобрение DSMB и FDA на начало повторного лечения.

Субъекты, продемонстрировавшие клиническую пользу после первоначальной инфузии Т-клеток TCR1020-CD8 (например, минимальная реакция заболевания в виде стабильного заболевания и т. д.), также могут иметь право на повторное лечение клетками TCR1020-CD8 по усмотрению врача-исследователя. Вводимая доза повторного лечения TCR1020-CD8 должна быть либо а). доза Т-клеток, которую субъект ранее получил без ДЛТ, или б). доза Т-клеток, которая меньше или равна уровню дозы, безопасность которого была оценена у ≥ 3 других субъектов без признаков ДЛТ. Поскольку повторные инфузии не будут использоваться для формальной оценки DLT/определения MTD, не существует никаких установленных протоколом требований к ошеломлению.