TH104 pro léčbu pruritu u primární biliární cholangitidy

Kritéria zahrnutí:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 až 75 let včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.

2. Diagnóza PBC, kterou prokázal účastník, který při screeningové návštěvě předložil alespoň 2 z následujících kritérií:

   1. anamnéza trvale zvýšených hladin alkalické fosfatázy (ALP) poprvé zjištěná alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou
   2. pozitivní titr antimitochondriálních protilátek (AMA) (>1:40 titr na imunofluorescenci nebo M2 pozitivní pomocí enzymatického imunosorbentního testu [ELISA])
   3. PBC-specifické antinukleární protilátky (pozitivní antinukleární tečka a jaderný okraj)
   4. jaterní biopsie v souladu s PBC Poznámka: Účastníci s kompenzovanou cirhózou budou mít nárok na zařazení až poté, co DSMB zkontroluje bezpečnost a snášenlivost TH104 u prvních 10 necirhotických účastníků.
3. Screeningová hodnota ALP pod 10 × horní hranice normálu (ULN).
4. Účastníci užívající následující léky mohou být zařazeni do studie, pokud jsou na stabilních dávkách po dobu > 12 týdnů před screeningovou návštěvou; Ursodeoxycholová kyselina (UDCA) Obeticholová kyselina Elafibranor Seladelpar Fibráty jako bezafibrát a fenofibrát Cholestyraminová antihistaminika

5. Příznaky svědění – hodnoceno jako NRS > 4 pro nejhorší denní skóre:

   • Při screeningu A
   • Alespoň 4 dny během 1týdenního základního období pozorování.

6. Žena se může zúčastnit, pokud nekojí nebo je těhotná, což je potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nereprodukční potenciál definovaný jako premenopauzální s dokumentovanou tubární ligací nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) >40 mIU/ml a estradiolem <40 pg/ml (<147 pmol/l)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce spolu s druhou formou vysoce účinné antikoncepce nebo bariérovou ochranou (kondomy se spermicidem), pokud chtějí pokračovat. jejich HRT během studie. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie;
   2. Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že bude po stanovenou dobu dodržovat jednu z možností antikoncepce.

   U mužů, kteří se účastní studie a mají partnerku, budou muset být v průběhu studie použity výše popsané metody antikoncepce.

7. Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Screening celkového bilirubinu >2,0 x ULN.
2. Screening alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) >4 x ULN.
3. Screening sérového kreatininu >2,5 mg/dl (221 µmol/L).
4. Anamnéza nebo přítomnost jaterní dekompenzace (např. krvácení z varixů, encefalopatie nebo špatně kontrolovaný ascites).
5. Anamnéza nebo přítomnost jiných souběžných onemocnění jater, včetně hepatitidy způsobené infekcí virem hepatitidy B nebo C (HCV, HBV), primární sklerotizující cholangitidy (PSC), alkoholického onemocnění jater, definitivní autoimunitní hepatitidy nebo biopsií prokázané nealkoholické steatohepatitidy (NASH/MASH /MAFLD).
6. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo normální rozmezí.
7. Podávání následujících léků kdykoli během 3 měsíců před screeningovou návštěvou: kolchicin, metotrexát, azathioprin, opioidy, antagonisté opioidů nebo systémové kortikosteroidy.
8. Současná nebo chronická anamnéza zánětlivého onemocnění střev, chronického průjmu, Crohnovy choroby nebo průjmu souvisejícího s malabsorpčními syndromy.
9. Na základě průměrných hodnot korigovaného QT intervalu (QTc) trojitých elektrokardiogramů (EKG) získaných s odstupem alespoň 5 minut: QTc ≥450 ms; nebo QTc ≥480 ms u účastníků s Bundle Branch Block.
10. Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci (nebo její složky) nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
11. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od screeningové návštěvy byla definována jako průměrný týdenní příjem >21 jednotek u mužů nebo >14 jednotek u žen. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
12. Pozitivní screening na drogy/alkohol. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
13. Kde by účast ve studii vedla k odběru krve v množství přesahujícím 500 ml během 56denního období.
14. Léčba sertralinem a/nebo rifampicinem < 4 týdny před screeningovou návštěvou.
15. Klinicky významná abnormalita bukální sliznice, která by mohla ovlivnit absorpci léčiva.
16. Účast na klinickém hodnocení s hodnoceným přípravkem během 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší) před první dávkou v této studii.
17. Dekompenzované onemocnění jater (encefalopatie, ascites nebo Child Pugh skóre > 10 bodů). Účastníci s kompenzovanou cirhózou budou způsobilí k zápisu poté, co DSMB zkontroluje bezpečnost a snášenlivost TH104 pro prvních 10 necirhotických účastníků).