TH104 do leczenia świądu w pierwotnym żółciowym zapaleniu dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 75 lat włącznie w momencie podpisania formularza świadomej zgody.

2. Rozpoznanie PBC potwierdzona przez uczestnika, który podczas wizyty przesiewowej spełnia co najmniej 2 z następujących kryteriów:

   1. historia utrzymującego się zwiększonego poziomu fosfatazy alkalicznej (ALP), wykrytej po raz pierwszy co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową
   2. dodatnie miano przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) (miano >1:40 w teście immunofluorescencyjnym lub M2 dodatnie w teście immunoenzymatycznym [ELISA])
   3. Przeciwciała przeciwjądrowe specyficzne dla PBC (dodatnia kropka przeciwjądrowa i obwód jądrowy)
   4. biopsja wątroby zgodna z PBC Uwaga: Uczestnicy z wyrównaną marskością wątroby będą kwalifikować się do włączenia do badania dopiero po sprawdzeniu przez DSMB bezpieczeństwa i tolerancji TH104 u pierwszych 10 uczestników bez marskości wątroby.
3. Przesiewowa wartość ALP poniżej 10 × górna granica normy (GGN).
4. Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy przyjmujący następujące leki, pod warunkiem, że przyjmują stałe dawki przez > 12 tygodni przed wizytą przesiewową; Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) Kwas obetycholowy Elafibranor Seladelpar Fibraty, takie jak bezafibrat i fenofibrat Cholestyramina Leki przeciwhistaminowe

5. Objawy świądu – oceniane jako NRS > 4 dla najgorszej punktacji dziennej:

   • Na pokazie AND
   • Co najmniej przez 4 dni podczas 1-tygodniowego początkowego okresu obserwacji.

6. Do udziału w programie kwalifikuje się kobieta, która nie karmi piersią ani nie jest w ciąży, co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy lub spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Potencjał niereprodukcyjny zdefiniowany jako okres przedmenopauzalny z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny, definiowany jako 12-miesięczny samoistny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach potwierdzeniem jest próbka krwi zawierająca jednocześnie hormon folikulotropowy (FSH) >40 mIU/ml i estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L)). Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji wraz z drugą formą wysoce skutecznej antykoncepcji lub barierą ochronną (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym), jeśli chcą kontynuować HTZ w trakcie badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby potwierdzić swój stan pomenopauzalny przed włączeniem do badania;
   2. potencjał rozrodczy i wyraża zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji przez określony czas.

   W przypadku mężczyzn biorących udział w badaniu i posiadających partnerkę – metody antykoncepcji opisane powyżej będą musiały być stosowane przez cały czas trwania badania.

7. Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Badanie przesiewowe bilirubiny całkowitej >2,0 x GGN.
2. Badanie przesiewowe aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) >4 x GGN.
3. Badanie przesiewowe kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. Występowanie lub występowanie dekompensacji wątroby (np. krwawienia z żylaków, encefalopatia lub źle kontrolowane wodobrzusze).
5. Historia lub obecność innych współistniejących chorób wątroby, w tym zapalenie wątroby wywołane zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HCV, HBV), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), alkoholowa choroba wątroby, określone autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby potwierdzone biopsją (NASH/MASH) /MAFLD).
6. Hormon tyreotropowy (TSH) poza normalnym zakresem.
7. Podanie następujących leków w dowolnym momencie w ciągu 3 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową: kolchicyna, metotreksat, azatiopryna, opioidy, antagoniści opioidów lub kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo.
8. Obecna lub przewlekła choroba zapalna jelit w wywiadzie, przewlekła biegunka, choroba Leśniowskiego-Crohna lub biegunka związana z zespołami złego wchłaniania.
9. Na podstawie uśrednionych skorygowanych wartości odstępu QT (QTc) z trzech powtórzonych elektrokardiogramów (EKG) uzyskanych w odstępie co najmniej 5 minut: QTc ≥450 ms; lub QTc ≥480 ms u uczestników z blokadą odgałęzienia pęczka Hisa.
10. Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków (lub ich składniki) lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii Badacza lub Monitora Medycznego jest przeciwwskazana do udziału w badaniu.
11. Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej zdefiniowana jako średnie tygodniowe spożycie >21 jednostek w przypadku mężczyzn lub >14 jednostek w przypadku kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 g alkoholu: pół litra (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka mocnego alkoholu.
12. Pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność narkotyków/alkoholu. Minimalna lista narkotyków, które zostaną sprawdzone, obejmuje amfetaminy, barbiturany, kokainę, opiaty, kannabinoidy i benzodiazepiny.
13. Jeżeli udział w badaniu skutkowałby pobraniem próbki krwi w ilości przekraczającej 500 ml w okresie 56 dni.
14. Leczenie sertraliną i/lub ryfampicyną < 4 tygodnie przed wizytą przesiewową.
15. Klinicznie istotna nieprawidłowość błony śluzowej jamy ustnej, która może wpływać na wchłanianie leku.
16. Udział w badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotności czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką w tym badaniu.
17. Niewyrównana choroba wątroby (encefalopatia, wodobrzusze lub wynik w skali Child-Pugh > 10 punktów). Uczestnicy z wyrównaną marskością wątroby będą kwalifikować się do włączenia po sprawdzeniu przez DSMB bezpieczeństwa i tolerancji TH104 dla pierwszych 10 uczestników bez marskości wątroby).