TH104 para o tratamento de prurido na colangite biliar primária

Critérios de inclusão:

1. Homens ou mulheres com idade entre 18 e 75 anos, inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

2. Diagnóstico de PBC, demonstrado pelo participante que apresenta pelo menos 2 dos seguintes critérios na visita de triagem:

   1. história de aumento sustentado dos níveis de fosfatase alcalina (ALP) reconhecido pela primeira vez pelo menos 6 meses antes da visita de triagem
   2. título de anticorpos antimitocondriais (AMA) positivo (título> 1:40 na imunofluorescência ou M2 positivo por ensaio imunoenzimático [ELISA])
   3. Anticorpos antinucleares específicos para PBC (ponto antinuclear e borda nuclear positivos)
   4. biópsia hepática consistente com PBC Nota: Os participantes com cirrose compensada serão elegíveis para inscrição somente após o DSMB revisar a segurança e tolerabilidade do TH104 nos primeiros 10 participantes não cirróticos.
3. Valor de triagem de ALP abaixo de 10 × limite superior do normal (LSN).
4. Os participantes que tomam os seguintes medicamentos podem ser inscritos no estudo, desde que estejam em doses estáveis ​​por > 12 semanas antes da visita de triagem; Ácido ursodesoxicólico (UDCA) Ácido obeticólico Elafibranor Seladelpar Fibratos como bezafibrato e fenofibrato Colestiramina Anti-histamínicos

5. Sintomas de prurido - classificados como NRS > 4 para pior pontuação diária:

   • Na triagem E
   • Pelo menos em 4 dias durante o período de observação inicial de 1 semana.

6. Uma mulher é elegível para participar se não estiver amamentando ou grávida, conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) ou se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Potencial não reprodutivo definido como pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo >40 mIU/mL e estradiol <40 pg/mL (<147 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa for duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes juntamente com uma segunda forma de contracepção altamente eficaz ou proteção de barreira (preservativos com espermicida) se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo;
   2. Potencial reprodutivo e concorda em seguir um dos métodos de opções contraceptivas pelo período de tempo especificado.

   Para homens que participam do estudo e têm uma parceira - os métodos anticoncepcionais descritos acima deverão ser usados ​​​​ao longo do estudo.

7. Capaz de dar consentimento informado por escrito, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critérios de exclusão:

1. Triagem de bilirrubina total >2,0 x LSN.
2. Triagem de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >4 x LSN.
3. Triagem de creatinina sérica >2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. História ou presença de descompensação hepática (por exemplo, sangramento por varizes, encefalopatia ou ascite mal controlada).
5. História ou presença de outras doenças hepáticas concomitantes, incluindo hepatite devido à infecção pelo vírus da hepatite B ou C (HCV, HBV), colangite esclerosante primária (CEP), doença hepática alcoólica, hepatite autoimune definitiva ou esteatohepatite não alcoólica comprovada por biópsia (NASH/MASH). /MAFLD).
6. Hormônio estimulador da tireoide (TSH) fora dos limites normais.
7. Administração dos seguintes medicamentos a qualquer momento durante os 3 meses anteriores à visita de triagem: colchicina, metotrexato, azatioprina, opióides, antagonistas de opióides ou corticosteróides sistêmicos.
8. História atual ou crônica de doença inflamatória intestinal, diarreia crônica, doença de Crohn ou diarreia relacionada a síndromes de má absorção.
9. Com base nos valores médios do intervalo QT corrigido (QTc) de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados obtidos com pelo menos 5 minutos de intervalo: QTc ≥450 mseg; ou QTc ≥480 mseg em participantes com bloqueio de ramo.
10. História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo (ou componentes deles) ou história de medicamento ou outra alergia que, na opinião do Investigador ou Monitor Médico, contra-indique sua participação.
11. História de consumo regular de álcool nos 6 meses seguintes à visita de triagem, definida como uma ingestão média semanal de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
12. Uma triagem positiva para drogas/álcool. Uma lista mínima de drogas que serão examinadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos.
13. Onde a participação no estudo resultaria em coleta de sangue superior a 500 mL em um período de 56 dias.
14. Tratamento com sertralina e/ou rifampicina <4 semanas antes da visita de triagem.
15. Anormalidade clinicamente significativa da mucosa bucal que pode afetar a absorção do medicamento.
16. Participação em um ensaio clínico com um produto sob investigação dentro de 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto sob investigação (o que for mais longo) antes da primeira dosagem neste estudo.
17. Doença hepática descompensada (encefalopatia, ascite ou escore de Child Pugh > 10 pontos). Os participantes com cirrose compensada serão elegíveis para inscrição após o DSMB revisar a segurança e tolerabilidade do TH104 para os primeiros 10 participantes não cirróticos).