TH104 pour le traitement du prurit dans la cholangite biliaire primitive

Critères d'intégration :

1. Hommes ou femmes âgés de 18 à 75 ans inclusivement au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

2. Diagnostic de CBP, tel que démontré par le participant présentant au moins 2 des critères suivants lors de la visite de dépistage :

   1. antécédents d'augmentation soutenue des taux de phosphatase alcaline (ALP) reconnue pour la première fois au moins 6 mois avant la visite de dépistage
   2. titre positif en anticorps antimitochondriaux (AMA) (titre > 1:40 en immunofluorescence ou M2 positif par test immuno-enzymatique [ELISA])
   3. Anticorps antinucléaires spécifiques à la PBC (point antinucléaire et bord nucléaire positifs)
   4. biopsie hépatique compatible avec la CBP Remarque : les participants atteints d'une cirrhose compensée ne seront éligibles à l'inscription qu'après que le DSMB a examiné l'innocuité et la tolérabilité du TH104 chez les 10 premiers participants non cirrhotiques.
3. Valeur de dépistage de l'ALP inférieure à 10 × limite supérieure de la normale (LSN).
4. Les participants prenant les médicaments suivants peuvent être inscrits à l'étude, à condition qu'ils reçoivent des doses stables pendant > 12 semaines avant la visite de dépistage ; Acide ursodésoxycholique (UDCA) Acide obéticholique Elafibranor Seladelpar Fibrates tels que le bézafibrate et le fénofibrate Cholestyramine Antihistaminiques

5. Symptômes de prurit – évalués comme NRS > 4 pour le pire score quotidien :

   • Lors de la sélection ET
   • Au moins 4 jours pendant la période d'observation de base d'une semaine.

6. Une femme est éligible pour participer si elle n’allaite pas ou n’est pas enceinte, comme le confirme un test sérique négatif de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou si au moins une des conditions suivantes s’applique :

   1. Potentiel non reproductif défini comme préménopausique avec une ligature des trompes ou une hystérectomie documentée ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec simultanément hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et estradiol < 40 pg/mL (<147 pmol/L) est confirmatif]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont l'état ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces ainsi qu'une deuxième forme de contraception très efficace ou une barrière de protection (préservatifs avec spermicide) si elles souhaitent continuer. leur THS pendant l’étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut postménopausique avant l'inscription à l'étude ;
   2. Potentiel de reproduction et s'engage à suivre l'une des méthodes de contraception proposées pendant la durée spécifiée.

   Pour les hommes participant à l'étude et ayant une partenaire féminine, les méthodes contraceptives décrites ci-dessus devront être utilisées tout au long de l'étude.

7. Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critères d'exclusion :

1. Dépistage de la bilirubine totale > 2,0 x LSN.
2. Dépistage de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) > 4 x LSN.
3. Dépistage de la créatinine sérique > 2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. Antécédents ou présence de décompensation hépatique (par exemple, saignements variqueux, encéphalopathie ou ascite mal contrôlée).
5. Antécédents ou présence d'autres maladies hépatiques concomitantes, notamment hépatite due à une infection par le virus de l'hépatite B ou C (VHC, VHB), cholangite sclérosante primitive (CSP), maladie alcoolique du foie, hépatite auto-immune certaine ou stéatohépatite non alcoolique prouvée par biopsie (NASH/MASH). /MAFLD).
6. Hormone stimulant la thyroïde (TSH) hors des limites normales.
7. Administration des médicaments suivants à tout moment au cours des 3 mois précédant la visite de dépistage : colchicine, méthotrexate, azathioprine, opioïdes, antagonistes des opioïdes ou corticostéroïdes systémiques.
8. Antécédents actuels ou chroniques de maladie inflammatoire de l'intestin, de diarrhée chronique, de maladie de Crohn ou de diarrhée liée aux syndromes de malabsorption.
9. Sur la base des valeurs moyennes corrigées de l'intervalle QT (QTc) d'électrocardiogrammes (ECG) en triple obtenus à au moins 5 minutes d'intervalle : QTc ≥ 450 ms ; ou QTc ≥480 msec chez les participants atteints de bloc de branche.
10. Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude (ou à leurs composants) ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'enquêteur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
11. Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant la visite de dépistage, définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de > 21 unités pour les hommes ou > 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 (25 ml) mesure de spiritueux.
12. Un dépistage positif de drogue/alcool. Une liste minimale de drogues qui seront dépistées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
13. Lorsque la participation à l'étude entraînerait un prélèvement de sang dans le sang supérieur à 500 ml sur une période de 56 jours.
14. Traitement par sertraline et/ou rifampicine < 4 semaines avant la visite de dépistage.
15. Anomalie cliniquement significative de la muqueuse buccale pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament.
16. Participation à un essai clinique avec un produit expérimental dans les 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental (selon la période la plus longue) avant la première dose dans cette étude.
17. Maladie hépatique décompensée (encéphalopathie, ascite ou score de Child Pugh > 10 points). Les participants atteints de cirrhose compensée seront éligibles à l'inscription après que le DSMB ait examiné la sécurité et la tolérabilité du TH104 pour les 10 premiers participants non cirrhotiques).