TH104 voor de behandeling van jeuk bij primaire galcholangitis

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

2. Diagnose van PBC, zoals aangetoond door de deelnemer die tijdens het screeningsbezoek aan ten minste 2 van de volgende criteria voldoet:

   1. voorgeschiedenis van aanhoudend verhoogde alkalische fosfatase (ALP)-waarden die voor het eerst werden herkend ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
   2. positieve antimitochondriale antilichamen (AMA)-titer (>1:40 titer op immunofluorescentie of M2-positief volgens enzymgekoppelde immunosorbentassay [ELISA])
   3. PBC-specifieke antinucleaire antilichamen (antinucleaire stip en nucleaire rand positief)
   4. leverbiopsie in overeenstemming met PBC. Opmerking: Deelnemers met gecompenseerde cirrose komen pas in aanmerking voor inschrijving nadat de DSMB de veiligheid en verdraagbaarheid van TH104 bij de eerste 10 niet-cirrotische deelnemers heeft beoordeeld.
3. Screening-ALP-waarde lager dan 10 × bovengrens van normaal (ULN).
4. Deelnemers die de volgende geneesmiddelen gebruiken, kunnen voor het onderzoek worden ingeschreven, op voorwaarde dat zij gedurende > 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiele doses gebruiken; Ursodeoxycholzuur (UDCA) Obeticholzuur Elafibranor Seladelpar Fibraten zoals bezafibraat en fenofibraat Cholestyramine Antihistaminica

5. Symptomen van jeuk – beoordeeld als NRS > 4 voor de slechtste dagelijkse score:

   • Bij vertoning AND
   • Tenminste op 4 dagen tijdens de basisobservatieperiode van 1 week.

6. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname als zij geen borstvoeding geeft of zwanger is, zoals bevestigd door een negatieve serumtest op humaan choriongonadotrofine (hCG), of als er ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als pre-menopauze met een gedocumenteerde afbinden van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 mIU/ml en estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/l) bevestigend). Vrouwen die hormoonsubstitutietherapie (HST) ondergaan en bij wie twijfel bestaat over de menopauze, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken, samen met een tweede vorm van zeer effectieve anticonceptie of barrièrebescherming (condooms met zaaddodend middel) als ze hiermee door willen gaan. hun HST tijdens het onderzoek. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzestatus mogelijk te maken voordat ze zich inschrijven voor de studie;
   2. Reproductief potentieel en stemt ermee in om gedurende de gespecificeerde tijdsduur een van de anticonceptiemethoden te volgen.

   Voor mannen die aan het onderzoek deelnemen en een vrouwelijke partner hebben, zullen de hierboven beschreven anticonceptiemethoden gedurende het gehele onderzoek moeten worden gebruikt.

7. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Screening totaal bilirubine >2,0 x ULN.
2. Screening van alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) >4 x ULN.
3. Screening serumcreatinine >2,5 mg/dl (221 µmol/l).
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hepatische decompensatie (bijv. varicesbloedingen, encefalopathie of slecht gecontroleerde ascites).
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van andere gelijktijdige leverziekten, waaronder hepatitis als gevolg van infectie met het hepatitis B- of C-virus (HCV, HBV), primaire scleroserende cholangitis (PSC), alcoholische leverziekte, definitieve auto-immuunhepatitis of door biopsie bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH/MASH /MAFLD).
6. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten het normale bereik.
7. Toediening van de volgende geneesmiddelen op enig moment gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek: colchicine, methotrexaat, azathioprine, opioïden, opioïdenantagonisten of systemische corticosteroïden.
8. Huidige of chronische voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, chronische diarree, de ziekte van Crohn of diarree gerelateerd aan malabsorptiesyndromen.
9. Gebaseerd op gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTc)-waarden van drievoudige elektrocardiogrammen (ECG's) verkregen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten: QTc ≥450 msec; of QTc ≥480 msec bij deelnemers met bundeltakblok.
10. Een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen (of componenten daarvan) of een voorgeschiedenis van een medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
11. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het screeningsbezoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maatje sterke drank.
12. Een positieve screening op drugs/alcohol. Een minimale lijst met medicijnen waarop wordt gescreend, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepinen.
13. Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een hoeveelheid bloed in de bloedafname van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen.
14. Behandeling met sertraline en/of rifampicine < 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
15. Klinisch significante afwijking van het mondslijmvlies die de absorptie van het geneesmiddel zou kunnen beïnvloeden.
16. Deelname aan een klinische proef met een onderzoeksproduct binnen 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (welke van de twee langer is) vóór de eerste dosering in dit onderzoek.
17. Gedecompenseerde leverziekte (encefalopathie, ascites of Child Pugh-score> 10 punten). Deelnemers met gecompenseerde cirrose komen in aanmerking voor inschrijving nadat de DSMB de veiligheid en verdraagbaarheid van TH104 voor de eerste 10 niet-cirrotische deelnemers heeft beoordeeld.