TH104 for behandling av pruritus ved primær biliær kolangitt

Inkluderingskriterier:

1. Menn eller kvinner i alderen 18 til 75 år, inklusive, på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke.

2. Diagnose av PBC, som demonstrert ved at deltakeren presenterte med minst 2 av følgende kriterier ved screeningbesøket:

   1. historie med vedvarende økte nivåer av alkalisk fosfatase (ALP) først gjenkjent minst 6 måneder før screeningbesøket
   2. positive antimitokondrielle antistoffer (AMA) titer (>1:40 titer på immunfluorescens eller M2 positiv ved enzymkoblet immunosorbentanalyse [ELISA])
   3. PBC-spesifikke antinukleære antistoffer (antinukleær prikk og nukleær kant positive)
   4. leverbiopsi i samsvar med PBC Merk: Deltakere med kompensert cirrhose vil være kvalifisert for registrering først etter at DSMB har vurdert sikkerheten og toleransen til TH104 hos de første 10 ikke-cirrhotiske deltakerne.
3. Screening ALP-verdi under 10 × øvre normalgrense (ULN).
4. Deltakere som tar følgende legemidler kan bli registrert i studien, så lenge de er på stabile doser i > 12 uker før screeningbesøket; Ursodeoksykolsyre (UDCA) Obeticholsyre Elafibranor Seladelpar Fibrater som bezafibrat og fenofibrat Kolestyramin Antihistaminer

5. Symptomer på kløe - vurdert som NRS > 4 for dårligste daglige score:

   • Ved screening OG
   • Minst 4 dager i løpet av den 1-ukes baseline observasjonsperioden.

6. En kvinne er kvalifisert til å delta hvis hun ikke ammer eller er gravid, som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin (hCG) eller minst én av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke-reproduksjonspotensial definert som pre-menopausal med en dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL (<147 pmol/L) bekreftende]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene sammen med enten en annen form for svært effektiv prevensjon eller barrierebeskyttelse (kondomer med sæddrepende middel) hvis de ønsker å fortsette deres HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering;
   2. Reproduktivt potensial og samtykker i å følge en av prevensjonsalternativene i den angitte tidsperioden.

   For menn som deltar i studien og har en kvinnelig partner - vil prevensjonsmetoder beskrevet ovenfor måtte brukes gjennom hele studien.

7. Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.

Ekskluderingskriterier:

1. Screening av total bilirubin >2,0 x ULN.
2. Screening av alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (AST) >4 x ULN.
3. Screening av serumkreatinin >2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. Anamnese eller tilstedeværelse av leverdekompensasjon (f.eks. varicealblødninger, encefalopati eller dårlig kontrollert ascites).
5. Anamnese eller tilstedeværelse av andre samtidige leversykdommer inkludert hepatitt på grunn av hepatitt B- eller C-virus (HCV, HBV) infeksjon, primær skleroserende kolangitt (PSC), alkoholisk leversykdom, sikker autoimmun hepatitt eller biopsi-påvist ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH/MASH) /MAFLD).
6. Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) utenfor normale områder.
7. Administrering av følgende legemidler når som helst i løpet av 3 måneder før screeningbesøket: kolkisin, metotreksat, azatioprin, opioider, opioideantagonister eller systemiske kortikosteroider.
8. Nåværende eller kronisk historie med inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diaré, Crohns sykdom eller diaré relatert til malabsorpsjonssyndromer.
9. Basert på gjennomsnittlige korrigerte QT-intervallverdier (QTc) av triplikat elektrokardiogrammer (EKG) oppnådd med minst 5 minutters mellomrom: QTc ≥450 msek; eller QTc ≥480 msek hos deltakere med Bundle Branch Block.
10. Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene (eller komponentene derav) eller en historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
11. Historikk med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter screeningbesøket definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
12. En positiv screening medikament/alkohol-skjerm. En minimumsliste over stoffer som vil bli screenet for inkluderer amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner.
13. Der deltakelse i studien ville resultere i blodprøvetaking på over 500 ml i løpet av en 56-dagers periode.
14. Behandling med sertralin og/eller rifampicin < 4 uker før screeningbesøket.
15. Klinisk signifikant abnormitet i munnslimhinnen som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen.
16. Deltakelse i en klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er lengst) før første dosering i denne studien.
17. Dekompensert leversykdom (encefalopati, ascites eller Child Pugh-score > 10 poeng). Deltakere med kompensert cirrhose vil være kvalifisert for påmelding etter at DSMB har vurdert sikkerheten og toleransen til TH104 for de første 10 ikke-cirrhotiske deltakerne).