TH104 per il trattamento del prurito nella colangite biliare primitiva

Criteri di inclusione:

1. Uomini o donne di età compresa tra 18 e 75 anni compresi al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.

2. Diagnosi di PBC, come dimostrato dal partecipante che presenta almeno 2 dei seguenti criteri alla visita di screening:

   1. storia di aumento prolungato dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) riconosciuto per la prima volta almeno 6 mesi prima della visita di screening
   2. titolo positivo per gli anticorpi antimitocondriali (AMA) (titolo >1:40 all'immunofluorescenza o M2 positivo mediante test di immunoassorbimento enzimatico [ELISA])
   3. Anticorpi antinucleari specifici per PBC (punto antinucleare e bordo nucleare positivi)
   4. biopsia epatica coerente con PBC Nota: i partecipanti con cirrosi compensata saranno idonei all'arruolamento solo dopo che il DSMB ha esaminato la sicurezza e la tollerabilità del TH104 nei primi 10 partecipanti non cirrotici.
3. Valore ALP di screening inferiore a 10 volte il limite superiore della norma (ULN).
4. I partecipanti che assumono i seguenti farmaci possono essere arruolati nello studio, purché mantengano dosi stabili per > 12 settimane prima della visita di screening; Acido ursodesossicolico (UDCA) Acido obeticolico Elafibranor Seladelpar Fibrati come bezafibrato e fenofibrato Colestiramina Antistaminici

5. Sintomi di prurito - valutato come NRS > 4 per il peggior punteggio giornaliero:

   • Alla proiezione AND
   • Almeno 4 giorni durante il periodo di osservazione di base di 1 settimana.

6. Una donna può partecipare se non sta allattando o è incinta, come confermato da un test sierico negativo sulla gonadotropina corionica umana (hCG) o se si verifica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Potenziale non riproduttivo definito come pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentata; o post-menopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi è confermativo un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL ed estradiolo <40 pg/mL (<147 pmol/L)]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato menopausale è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci insieme a una seconda forma di contraccezione altamente efficace o a una protezione di barriera (preservativi con spermicida) se desiderano continuare la loro TOS durante lo studio. Altrimenti, devono interrompere la TOS per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio;
   2. Potenziale riproduttivo e accetta di seguire uno dei metodi contraccettivi disponibili per il periodo di tempo specificato.

   Per gli uomini che partecipano allo studio e hanno una partner femminile, durante lo studio dovranno essere utilizzati i metodi contraccettivi sopra descritti.

7. In grado di fornire un consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

1. Screening della bilirubina totale >2,0 x ULN.
2. Screening dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato aminotransferasi (AST) >4 volte ULN.
3. Screening della creatinina sierica >2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. Anamnesi o presenza di scompenso epatico (ad es. Sanguinamenti da varici, encefalopatia o ascite scarsamente controllata).
5. Storia o presenza di altre malattie epatiche concomitanti tra cui epatite dovuta a infezione da virus dell'epatite B o C (HCV, HBV), colangite sclerosante primitiva (PSC), malattia epatica alcolica, epatite autoimmune definita o steatoepatite non alcolica accertata tramite biopsia (NASH/MASH /MAFLD).
6. Ormone stimolante la tiroide (TSH) fuori dai valori normali.
7. Somministrazione dei seguenti farmaci in qualsiasi momento durante i 3 mesi precedenti la visita di screening: colchicina, metotrexato, azatioprina, oppioidi, antagonisti degli oppioidi o corticosteroidi sistemici.
8. Anamnesi attuale o cronica di malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica, morbo di Crohn o diarrea correlata a sindromi da malassorbimento.
9. Basato sulla media dei valori medi dell'intervallo QT corretto (QTc) di elettrocardiogrammi (ECG) triplici ottenuti ad almeno 5 minuti di distanza: QTc ≥ 450 msec; o QTc ≥480 msec nei partecipanti con blocco di branca.
10. Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio (o dei suoi componenti) o storia di farmaci o altre allergie che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico, controindicano la loro partecipazione.
11. Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dalla visita di screening definita come assunzione media settimanale di >21 unità per gli uomini o >14 unità per le donne. Una unità equivale a 8 g di alcol: mezza pinta (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di superalcolico.
12. Uno screening positivo per droga/alcol. Un elenco minimo di farmaci che verranno esaminati include anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, cannabinoidi e benzodiazepine.
13. Laddove la partecipazione allo studio risulterebbe in un prelievo di sangue superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
14. Trattamento con sertralina e/o rifampicina < 4 settimane prima della visita di screening.
15. Anomalia clinicamente significativa della mucosa buccale che potrebbe influire sull'assorbimento del farmaco.
16. Partecipazione a uno studio clinico con un prodotto sperimentale entro 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose in questo studio.
17. Malattia epatica scompensata (encefalopatia, ascite o punteggio Child Pugh> 10 punti). I partecipanti con cirrosi compensata potranno essere arruolati dopo che il DSMB avrà esaminato la sicurezza e la tollerabilità del TH104 per i primi 10 partecipanti non cirrotici).