TH104 til behandling af pruritus ved primær biliær kolangitis

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder i alderen 18 til 75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

2. Diagnose af PBC, som demonstreret ved, at deltageren præsenterede for mindst 2 af følgende kriterier ved screeningbesøget:

   1. anamnese med vedvarende forhøjede niveauer af alkalisk phosphatase (ALP) først opdaget mindst 6 måneder før screeningsbesøget
   2. positive antimitokondrielle antistoffer (AMA) titer (>1:40 titer på immunfluorescens eller M2 positiv ved enzym-linked immunosorbent assay [ELISA])
   3. PBC-specifikke antinukleære antistoffer (antinuklear prik og nuklear rim positive)
   4. leverbiopsi i overensstemmelse med PBC Bemærk: Deltagere med kompenseret cirrhose vil først være berettiget til tilmelding, efter at DSMB har gennemgået sikkerheden og tolerabiliteten af ​​TH104 hos de første 10 ikke-cirrose deltagere.
3. Screening af ALP-værdi under 10 × øvre normalgrænse (ULN).
4. Deltagere, der tager følgende lægemidler, kan tilmeldes undersøgelsen, så længe de er på stabile doser i > 12 uger før screeningsbesøget; Ursodeoxycholsyre (UDCA) Obeticholsyre Elafibranor Seladelpar Fibrater såsom bezafibrat og fenofibrat Cholestyramin Antihistaminer

5. Symptomer på kløe - vurderet som NRS > 4 for værste daglige score:

   • Ved screening OG
   • Mindst på 4 dage i løbet af den 1-uges baseline observationsperiode.

6. En kvinde er berettiget til at deltage, hvis hun ikke ammer eller er gravid, som bekræftet af en negativ serumtest af humant choriongonadotropin (hCG) eller mindst én af følgende forhold gælder:

   1. Ikke-reproduktionspotentiale defineret som præmenopausal med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL (<147 pmol/L) bekræftende]. Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder sammen med enten en anden form for højeffektiv prævention eller barrierebeskyttelse (kondomer med sæddræbende middel), hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding;
   2. Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​præventionsmetoderne i det angivne tidsrum.

   For mænd, der deltager i undersøgelsen og har en kvindelig partner - vil præventionsmetoder beskrevet ovenfor skulle bruges gennem hele undersøgelsen.

7. I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Ekskluderingskriterier:

1. Screening af total bilirubin >2,0 x ULN.
2. Screening af alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >4 x ULN.
3. Screening af serumkreatinin >2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. Anamnese eller tilstedeværelse af leverdekompensation (f.eks. varicealblødninger, encefalopati eller dårligt kontrolleret ascites).
5. Anamnese eller tilstedeværelse af andre samtidige leversygdomme inklusive hepatitis på grund af hepatitis B eller C virus (HCV, HBV) infektion, primær skleroserende kolangitis (PSC), alkoholisk leversygdom, decideret autoimmun hepatitis eller biopsi-bevist ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH/MASH) /MAFLD).
6. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) uden for normalområdet.
7. Administration af følgende lægemidler på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de 3 måneder forud for screeningsbesøget: colchicin, methotrexat, azathioprin, opioider, opioidantagonister eller systemiske kortikosteroider.
8. Aktuel eller kronisk historie med inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré, Crohns sygdom eller diarré relateret til malabsorptionssyndromer.
9. Baseret på gennemsnitlige korrigerede QT-intervalværdier (QTc) af tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er) opnået med mindst 5 minutters mellemrum: QTc ≥450 msek; eller QTc ≥480 msek hos deltagere med Bundle Branch Block.
10. Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen (eller komponenter deraf) eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
11. Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter screeningsbesøget defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
12. En positiv screening af stof/alkohol screening. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner.
13. Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i blodprøvetagning på over 500 ml inden for en 56-dages periode.
14. Behandling med sertralin og/eller rifampicin < 4 uger før screeningsbesøget.
15. Klinisk signifikant abnormitet i den bukkale slimhinde, som kan påvirke lægemiddelabsorptionen.
16. Deltagelse i et klinisk forsøg med et forsøgsprodukt inden for 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst) før den første dosering i denne undersøgelse.
17. Dekompenseret leversygdom (encefalopati, ascites eller Child Pugh score > 10 point). Deltagere med kompenseret cirrose vil være berettiget til tilmelding, efter at DSMB har gennemgået sikkerheden og tolerabiliteten af ​​TH104 for de første 10 ikke-cirrose deltagere).