TH104 zur Behandlung von Pruritus bei primärer biliärer Cholangitis

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

2. Diagnose von PBC, wie durch den Teilnehmer nachgewiesen, der beim Screening-Besuch mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Vorgeschichte von anhaltend erhöhten Werten der alkalischen Phosphatase (ALP), die erstmals mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch festgestellt wurden
   2. positiver antimitochondrialer Antikörper (AMA)-Titer (>1:40-Titer bei Immunfluoreszenz oder M2-positiv im Enzymimmunoassay [ELISA])
   3. PBC-spezifische antinukleäre Antikörper (antinukleärer Punkt und Kernrand positiv)
   4. Leberbiopsie im Einklang mit PBC. Hinweis: Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose können erst dann aufgenommen werden, wenn das DSMB die Sicherheit und Verträglichkeit von TH104 bei den ersten 10 nicht zirrhotischen Teilnehmern überprüft hat.
3. Screening-AP-Wert unter 10 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
4. Teilnehmer, die die folgenden Medikamente einnehmen, können in die Studie aufgenommen werden, sofern sie vor dem Screening-Besuch > 12 Wochen lang eine stabile Dosis einnehmen; Ursodeoxycholsäure (UDCA) Obeticholsäure Elafibranor Seladelpar Fibrate wie Bezafibrat und Fenofibrat Cholestyramin Antihistaminika

5. Symptome von Pruritus – bewertet als NRS > 4 für den schlechtesten Tageswert:

   • Beim Screening UND
   • Mindestens an 4 Tagen während des einwöchigen Basisbeobachtungszeitraums.

6. Eine Frau ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht stillt oder schwanger ist, was durch einen negativen Serumtest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) bestätigt wird oder mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Nicht reproduktives Potenzial, definiert als prämenopausal mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) >40 mIU/ml und Östradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden zusammen mit entweder einer zweiten Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung oder einem Barriereschutz (Kondome mit Spermizid) anwenden, wenn sie fortfahren möchten ihre HRT während der Studie. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen;
   2. Fortpflanzungspotenzial und stimmt zu, für den angegebenen Zeitraum eine der Verhütungsmethoden anzuwenden.

   Für Männer, die an der Studie teilnehmen und eine Partnerin haben, müssen die oben beschriebenen Verhütungsmethoden während der gesamten Studie angewendet werden.

7. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

1. Screening des Gesamtbilirubins >2,0 x ULN.
2. Screening auf Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) >4 x ULN.
3. Screening-Serumkreatinin >2,5 mg/dL (221 µmol/L).
4. Vorgeschichte oder Vorliegen einer Leberdekompensation (z. B. Varizenblutung, Enzephalopathie oder schlecht kontrollierter Aszites).
5. Anamnese oder Vorhandensein anderer begleitender Lebererkrankungen, einschließlich Hepatitis aufgrund einer Infektion mit dem Hepatitis-B- oder C-Virus (HCV, HBV), primär sklerosierender Cholangitis (PSC), alkoholischer Lebererkrankung, definitiver Autoimmunhepatitis oder durch Biopsie nachgewiesener nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH/MASH). /MAFLD).
6. Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) außerhalb des normalen Bereichs.
7. Verabreichung der folgenden Medikamente zu einem beliebigen Zeitpunkt während der 3 Monate vor dem Screening-Besuch: Colchicin, Methotrexat, Azathioprin, Opioide, Opioidantagonisten oder systemische Kortikosteroide.
8. Aktuelle oder chronische Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, chronischem Durchfall, Morbus Crohn oder Durchfall im Zusammenhang mit Malabsorptionssyndromen.
9. Basierend auf gemittelten korrigierten QT-Intervall-Werten (QTc) von dreifachen Elektrokardiogrammen (EKGs), die im Abstand von mindestens 5 Minuten aufgenommen wurden: QTc ≥450 ms; oder QTc ≥480 ms bei Teilnehmern mit Bündelzweigblock.
10. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente (oder Bestandteile davon) oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
11. Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
12. Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
13. Wenn die Teilnahme an der Studie zu einer Blutentnahme von mehr als 500 ml innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen führen würde.
14. Behandlung mit Sertralin und/oder Rifampicin < 4 Wochen vor dem Screening-Besuch.
15. Klinisch signifikante Anomalie der Mundschleimhaut, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte.
16. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen, 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosierung in dieser Studie.
17. Dekompensierte Lebererkrankung (Enzephalopathie, Aszites oder Child-Pugh-Score > 10 Punkte). Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose können sich einschreiben, nachdem das DSMB die Sicherheit und Verträglichkeit von TH104 für die ersten 10 nicht zirrhotischen Teilnehmer überprüft hat.