NWRD09 pro HPV-16 pozitivní a HPV-16 související intraepiteliální neoplazii a pacienty s rakovinou děložního čípku.

Kritéria zahrnutí:

Kritéria zařazení pro kohortu A:

Pacienti museli splnit všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku od 18 do 60 let.
2. HPV16 je pozitivní během období screeningu a mohou být zahrnuty další podtypy HPV koinfekce. V případě HSIL je nutné při screeningu splnit požadavky na vyhovující kolposkopii, která je definována jako plně viditelná skvamózní sloupcová epiteliální junkce (transformační zóna I. nebo II. třídy) a horní hranice acetátu bílého epitelu nebo suspektní léze CIN jsou plně viditelné.
3. Subjekty způsobilé ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence atd.) se svým partnerem po dobu trvání studie nebo alespoň 6 měsíců po poslední dávce. U premenopauzálních žen s možností otěhotnět musí být krevní těhotenské testy negativní do 7 dnů před prvním použitím NWRD09.
4. Plně porozuměli studii a dobrovolně podepsali ICF, dobře komunikovali se zkoušejícím a jste schopni dokončit všechna ošetření, vyšetření a návštěvy stanovené v protokolu studie.

Kritéria pro zařazení do kohorty B:

Pacienti museli splnit všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Rekurentní nebo metastazující pokročilý karcinom děložního čípku související s HPV16 (histologicky potvrzený spinocelulární karcinom, adenokarcinom nebo adenoskvamózní karcinom), pacientky, které progredovaly po alespoň dvou liniích standardní terapie nebo netolerují toxické vedlejší účinky, nebo pro které neexistuje standardní léčba současnost.
3. Alespoň 1 měřitelná léze (RECIST 1.1). Nádorové léze, které prošly předchozí radioterapií nebo jinou lokální terapií, jsou považovány za měřitelné pouze tehdy, je-li po ukončení léčby jasně zdokumentována progrese onemocnění v místě léčby.
4. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
5. se zotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií na stupeň ≤ 1 nebo výchozí úroveň, jak je definováno v CTCAE v5.0 (s výjimkou asymptomatických abnormalit laboratorního vyšetření, jako je zvýšená hladina ALP, hyperurikémie, zvýšená sérová amyláza/lipáza, zvýšená hladina glukózy v krvi atd. a toxicity, u kterých výzkumník usoudil, že nemají žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a hypotyreóza stabilizovaná hormonálními substituční terapie atd.).

6. Funkce hlavních orgánů musí splňovat následující kritéria:

   1. Krevní rutina: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l, počet krevních destiček ≥ 80×10^9/l, hemoglobin ≥ 90 g/l,
   2. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN pro Gilbertův syndrom, rakovinu jater nebo jaterní metastázy), AST a ALT ≤ 2,5 ULN pro subjekty bez jaterních metastáz a ≤ 5,0 ULN pro subjekty s jaterními metastázami,
   3. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroftova a Gaultova vzorce),
   4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.
7. Má očekávanou délku života alespoň 3 měsíce podle nejlepšího úsudku vyšetřovatele.
8. Subjekty způsobilé ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence atd.) se svým partnerem po dobu trvání studie nebo alespoň 6 měsíců po poslední dávce. U premenopauzálních žen s možností otěhotnět musí být krevní těhotenské testy negativní do 7 dnů před prvním použitím NWRD09.
9. Plně porozuměli studii a dobrovolně podepsali ICF, dobře komunikovali se zkoušejícím a jste schopni dokončit všechna ošetření, vyšetření a návštěvy stanovené v protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro kohortu A:

Ze studie byli vyloučeni pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Jakýkoli histopatologicky potvrzený adenokarcinom nebo adenokarcinom in situ (AIS) nebo invazivní karcinom.
2. Těhotné, kojící nebo plánující početí během období studie.
3. Dostal jakoukoli injekci neživé vakcíny během 2 týdnů před první dávkou NWRD09.
4. Dostal jakoukoli injekci živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou NWRD09.
5. Dostali léčbu na LSIL nebo HSIL během 4 týdnů před první dávkou NWRD09.
6. Účastnil se jiného klinického hodnocení nebo je v období pozorování jiného klinického hodnocení do 30 dnů před screeningem.
7. Nepřetržité (více než 1 týden) užívání kortikosteroidů (ekvivalent >10 mg/den prednisonu) během 30 dnů před screeningem, s výjimkou hormonální substituční terapie a lokálního podávání, jako je inhalační nebo oční léčba.
8. Imunodeficience nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza).
9. Současné nebo očekávané použití chorobu modifikujících antirevmatických léků (např. azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, methotrexát) a biologických látek (např. infliximab, adalimumab, etanercept).
10. Nepřetržité (více než 1 týden) užívání imunosupresiv (např. cyklosporin, takrolimus, azathioprin, 6-merkaptopurin a anti-lymfocytární globulin) během 30 dnů před screeningem.
11. Transplantace solidních orgánů nebo kostní dřeně v anamnéze.
12. Minulé nebo současné malignity, s výjimkou adekvátně léčeného a zcela vyléčeného duktálního karcinomu in situ prsu, bazaliomu kůže, povrchových nádorů močového měchýře nebo jakýchkoli jiných malignit vyléčených více než 5 let před vstupem do studie.
13. Nekontrolované závažné infekce (nežádoucí účinky NCI-CTCAE >2. stupně, verze 5.0).
14. Historie infekce HIV nebo nosiče syfilis.

15. Aktivní infekce (např. akutní bakteriální infekce, tuberkulóza, aktivní syfilis, aktivní fáze infekce virem herpes zoster, aktivní hepatitida B nebo C atd.).

    ① Aktivní hepatitida C je definována jako: pozitivní protilátky proti hepatitidě C a pozitivní HCV-RNA.

    ② Aktivní HIV infekce je definována jako: pozitivní HIV protilátka.

    ③ Aktivní hepatitida B je definována jako: Titr HBV ≥ 2000 IU/ml (s výjimkou subjektů, které dostávaly anti-HBV léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou a souhlasí s pokračováním antivirové terapie během období studie).

16. Těžká alergická anamnéza nebo anamnéza atopických onemocnění nebo alergická konstituce, pokud je splněna některá z těchto podmínek.
17. Těžká nebo mnohočetná přecitlivělost na léky nebo farmaceutické přípravky v anamnéze.

18. Závažná lokální nebo systémová reakce na vakcíny v anamnéze, definovaná jako:

    1. Místní reakce: rozsáhlé, zatvrdlé zarudnutí a otok postihující většinu paže, nevyřešené do 72 hodin.
    2. Systémová reakce: přetrvávající horečka ≥ 39,5 °C během 48 hodin. bronchospasmus. laryngeální edém. synkopa. křeče nebo encefalopatie do 72 hodin.
19. Těžká dysfunkce jiných orgánů nebo onemocnění srdce a plic.
20. Anamnéza určitých neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence.
21. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholismu.
22. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem z krve nebo pacientky a jejich partnerky ve fertilním věku neochotné používat účinnou antikoncepci během klinické studie a 6 měsíců po ukončení léčby.
23. Pacienti, kteří byli zkoušejícím považováni za nevhodné pro účast v této klinické studii.

Kritéria vyloučení pro kohortu B:

Ze studie byli vyloučeni pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Karcinom děložního čípku in situ, který lze vyléčit lokální léčbou, nebo rakovina děložního hrdla nesouvisející s HPV.
2. Nevyléčila se nebo nebyla přiměřeně vysvětlena ze všech toxicit souvisejících s předchozí léčbou, jako je operace, radioterapie, chemoterapie, imunoterapie atd.
3. Účastnil se jiného klinického hodnocení nebo je v období pozorování jiného klinického hodnocení do 30 dnů před screeningem.
4. Dostal jakoukoli injekci neživé vakcíny během 2 týdnů před první dávkou.
5. Dostal jakoukoli injekci živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou.
6. Nepřetržité (více než 1 týden) užívání kortikosteroidů (ekvivalent >10 mg/den prednisonu) během 30 dnů před screeningem, s výjimkou hormonální substituční terapie a lokálního podávání, jako je inhalační nebo oční léčba.
7. Imunodeficience nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza).
8. Současné nebo očekávané použití chorobu modifikujících antirevmatických léků (např. azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, methotrexát) a biologických látek (např. infliximab, adalimumab, etanercept).
9. Nepřetržité (více než 1 týden) užívání imunosupresiv (např. cyklosporin, takrolimus, azathioprin, 6-merkaptopurin a anti-lymfocytární globulin) během 30 dnů před screeningem.
10. Transplantace solidních orgánů nebo kostní dřeně v anamnéze.
11. Minulé nebo současné malignity, s výjimkou adekvátně léčeného a zcela vyléčeného duktálního karcinomu in situ prsu, bazaliomu kůže, povrchových nádorů močového měchýře nebo jakýchkoli jiných malignit vyléčených více než 5 let před vstupem do studie.
12. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida (meningeální metastázy).
13. Klinicky významný nebo recidivující pleurální, peritoneální nebo perikardiální výpotek vyžadující častou drenáž.
14. Nekontrolované závažné infekce (nežádoucí účinky NCI-CTCAE >2. stupně, verze 5.0).
15. Historie infekce HIV nebo nosiče syfilis.

16. Aktivní infekce (např. akutní bakteriální infekce, tuberkulóza, aktivní syfilis, aktivní fáze infekce virem herpes zoster, aktivní hepatitida B nebo C atd.).

    ① Aktivní hepatitida C je definována jako: pozitivní protilátky proti hepatitidě C a pozitivní HCV-RNA.

    ② Aktivní HIV infekce je definována jako: pozitivní HIV protilátka.

    ③ Aktivní hepatitida B je definována jako: Titr HBV ≥ 2000 IU/ml (s výjimkou subjektů, které dostávaly anti-HBV léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou a souhlasí s pokračováním antivirové terapie během období studie).

17. Těžká alergická anamnéza nebo anamnéza atopických onemocnění nebo alergická konstituce, pokud je splněna některá z těchto podmínek.
18. Těžká nebo mnohočetná přecitlivělost na léky nebo farmaceutické přípravky v anamnéze.

19. Závažná lokální nebo systémová reakce na vakcíny v anamnéze, definovaná jako:

    1. Místní reakce: rozsáhlé, zatvrdlé zarudnutí a otok postihující většinu paže, nevyřešené do 72 hodin.
    2. Systémová reakce: horečka ≥ 39,5 °C během 48 hodin. bronchospasmus. laryngeální edém. synkopa. křeče nebo encefalopatie do 72 hodin.
20. Těžká dysfunkce jiných orgánů nebo onemocnění srdce a plic.
21. Anamnéza určitých neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence.
22. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholismu.
23. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem z krve nebo pacientky a jejich partnerky ve fertilním věku neochotné používat účinnou antikoncepci během klinické studie a 6 měsíců po ukončení léčby.
24. Pacienti, kteří byli zkoušejícím považováni za nevhodné pro účast v této klinické studii.