NWRD09 dla pacjentów z neoplazją śródnabłonkową HPV-16 dodatnią i związaną z HPV-16 oraz rakiem szyjki macicy.

Kryteria włączenia:

Kryteria włączenia dla kohorty A:

Pacjenci musieli spełniać wszystkie następujące kryteria włączenia:

1. Kobiety w wieku od 18 do 60 lat.
2. HPV16 daje wynik pozytywny w okresie przesiewowym, ale można uwzględnić inne podtypy koinfekcji HPV. W przypadku HSIL konieczne jest spełnienie wymagań zadowalającej kolposkopii w badaniu przesiewowym, które definiuje się jako w pełni widoczne połączenie nabłonka płaskonabłonkowego (strefa transformacji klasy I lub klasy II) oraz górna granica octanu białego nabłonka lub podejrzane zmiany CIN są w pełni widoczne.
3. Kwalifikujące się uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (metody hormonalnej lub barierowej albo abstynencja itp.) wraz ze swoim partnerem na czas trwania badania lub przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku kobiet przed menopauzą, które mogą zajść w ciążę, testy ciążowe z krwi muszą dać wynik negatywny w ciągu 7 dni przed pierwszym użyciem NWRD09.
4. W pełni zrozumieli badanie i dobrowolnie podpisali ICF, mają dobrą komunikację z badaczem i są w stanie ukończyć wszystkie zabiegi, badania i wizyty określone w protokole badania.

Kryteria włączenia dla kohorty B:

Pacjenci musieli spełniać wszystkie następujące kryteria włączenia:

1. Kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Nawracającego lub przerzutowego zaawansowanego raka szyjki macicy związanego z HPV16 (histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak lub gruczolakorak), u których wystąpiła progresja po co najmniej dwóch liniach standardowego leczenia lub nie tolerują toksycznych skutków ubocznych lub dla których nie ma standardowego leczenia obecny.
3. Co najmniej 1 mierzalna zmiana (RECIST 1.1). Zmiany nowotworowe, które poddano wcześniejszej radioterapii lub innej terapii miejscowej, uważa się za mierzalne tylko wtedy, gdy po zakończeniu leczenia progresja choroby w miejscu leczenia jest wyraźnie udokumentowana.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności 0 lub 1.
5. Wyzdrowiał po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤1 lub poziomu wyjściowego zgodnie z definicją CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, takich jak podwyższony poziom ALP, hiperurykemia, podwyższona aktywność amylazy/lipazy w surowicy, podwyższony poziom glukozy we krwi itp.) oraz toksyczności uznane przez badacza za nie stwarzające zagrożenia dla bezpieczeństwa, takie jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i niedoczynność tarczycy stabilizowana hormonalną terapią zastępczą, itp.).

6. Funkcje głównych narządów muszą spełniać następujące kryteria:

   1. Badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10^9/l, liczba płytek krwi ≥ 80×10^9/l, hemoglobina ≥ 90 g/l,
   2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 GGN (≤ 3 GGN dla zespołu Gilberta, raka wątroby lub przerzutów do wątroby), AST i ALT ≤ 2,5 GGN dla osób bez przerzutów do wątroby i ≤ 5,0 GGN dla osób z przerzutami do wątroby,
   3. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 mL/min (według wzoru Cockcrofta i Gaulta),
   4. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 ULN.
7. Według najlepszej oceny badacza oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 3 miesiące.
8. Kwalifikujące się uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (metody hormonalnej lub barierowej albo abstynencja itp.) wraz ze swoim partnerem na czas trwania badania lub przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku kobiet przed menopauzą, które mogą zajść w ciążę, testy ciążowe z krwi muszą dać wynik negatywny w ciągu 7 dni przed pierwszym użyciem NWRD09.
9. W pełni zrozumieli badanie i dobrowolnie podpisali ICF, mają dobrą komunikację z badaczem i są w stanie ukończyć wszystkie zabiegi, badania i wizyty określone w protokole badania.

Kryteria wykluczenia:

Kryteria wykluczenia dla kohorty A:

Z badania wyłączono pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z poniższych objawów:

1. Każdy potwierdzony histopatologicznie gruczolakorak lub gruczolakorak in situ (AIS) lub rak inwazyjny.
2. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę w okresie badania.
3. Otrzymał jakikolwiek zastrzyk szczepionki nieżywej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką NWRD09.
4. Otrzymał jakikolwiek zastrzyk żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką NWRD09.
5. Otrzymał leczenie z powodu LSIL lub HSIL w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką NWRD09.
6. Brał udział w innym badaniu klinicznym lub jest w okresie obserwacji innego badania klinicznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
7. Ciągłe (ponad 1 tydzień) stosowanie kortykosteroidów (co odpowiada >10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem hormonalnej terapii zastępczej i podawania miejscowego, np. wziewnie lub do oczu.
8. Historia niedoborów odporności lub chorób autoimmunologicznych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane).
9. Obecne lub przewidywane stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (np. azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat) i środków biologicznych (np. infliksymab, adalimumab, etanercept).
10. Ciągłe (ponad tydzień) stosowanie leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyny, takrolimusu, azatiopryny, 6-merkaptopuryny i globuliny antylimfocytowej) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
11. Historia przeszczepiania narządów litych lub szpiku kostnego.
12. Nowotwory złośliwe występujące w przeszłości lub obecnie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i całkowicie wyleczonego raka przewodowego in situ piersi, raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego lub innych nowotworów złośliwych wyleczonych ponad 5 lat przed włączeniem do badania.
13. Niekontrolowane ciężkie zakażenia (zdarzenia niepożądane >2. stopnia NCI-CTCAE, wersja 5.0).
14. Historia zakażenia wirusem HIV lub nosicielstwa kiły.

15. Aktywna infekcja (np. ostra infekcja bakteryjna, gruźlica, aktywna kiła, aktywna faza infekcji wirusem półpaśca, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C itp.).

    ① Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako: dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i dodatni wynik testu na obecność HCV-RNA.

    ② Aktywne zakażenie wirusem HIV definiuje się jako: dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi HIV.

    ③ Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako: miano wirusa HBV ≥ 2000 IU/ml (z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali leczenie anty-HBV przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką i wyrazili zgodę na kontynuację leczenia przeciwwirusowego w okresie badania).

16. Historia ciężkiej alergii lub chorób atopowych lub konstytucja alergiczna, jeśli którykolwiek z nich jest spełniony.
17. Historia ciężkiej lub wielokrotnej nadwrażliwości na leki lub preparaty farmaceutyczne.

18. Historia ciężkich reakcji miejscowych lub ogólnoustrojowych na szczepionki, zdefiniowanych jako:

    1. Reakcja miejscowa: rozległe, stwardniałe zaczerwienienie i obrzęk obejmujący większą część ramienia, nieustępujący w ciągu 72 godzin.
    2. Reakcja ogólnoustrojowa: utrzymująca się gorączka ≥ 39,5°C w ciągu 48 godzin. skurcz oskrzeli. obrzęk krtani. omdlenie. drgawki lub encefalopatia w ciągu 72 godzin.
19. Ciężka dysfunkcja innych narządów lub choroby serca i płuc.
20. Historia określonych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym epilepsji lub demencji.
21. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholizmu.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego z krwi lub pacjenci i ich partnerzy w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w trakcie badania klinicznego i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
23. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu klinicznym.

Kryteria wykluczenia dla kohorty B:

Z badania wyłączono pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z poniższych objawów:

1. Rak szyjki macicy in situ, który można wyleczyć poprzez leczenie miejscowe, lub rak szyjki macicy niezwiązany z HPV.
2. Nie ustąpiły objawy toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem, takim jak chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia itp., lub nie można ich w rozsądny sposób wytłumaczyć.
3. Brał udział w innym badaniu klinicznym lub jest w okresie obserwacji innego badania klinicznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
4. Otrzymał jakikolwiek zastrzyk szczepionki nieżywej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
5. Otrzymano jakikolwiek zastrzyk żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
6. Ciągłe (ponad 1 tydzień) stosowanie kortykosteroidów (co odpowiada >10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem hormonalnej terapii zastępczej i podawania miejscowego, np. wziewnie lub do oczu.
7. Historia niedoborów odporności lub chorób autoimmunologicznych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane).
8. Obecne lub przewidywane stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (np. azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat) i środków biologicznych (np. infliksymab, adalimumab, etanercept).
9. Ciągłe (ponad tydzień) stosowanie leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyny, takrolimusu, azatiopryny, 6-merkaptopuryny i globuliny antylimfocytowej) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
10. Historia przeszczepiania narządów litych lub szpiku kostnego.
11. Nowotwory złośliwe występujące w przeszłości lub obecnie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i całkowicie wyleczonego raka przewodowego in situ piersi, raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego lub innych nowotworów złośliwych wyleczonych ponad 5 lat przed włączeniem do badania.
12. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych).
13. Klinicznie istotny lub nawracający wysięk w jamie opłucnej, otrzewnej lub osierdziu wymagający częstego drenażu.
14. Niekontrolowane ciężkie zakażenia (zdarzenia niepożądane >2. stopnia NCI-CTCAE, wersja 5.0).
15. Historia zakażenia wirusem HIV lub nosicielstwa kiły.

16. Aktywna infekcja (np. ostra infekcja bakteryjna, gruźlica, aktywna kiła, aktywna faza infekcji wirusem półpaśca, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C itp.).

    ① Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako: dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i dodatni wynik testu na obecność HCV-RNA.

    ② Aktywne zakażenie wirusem HIV definiuje się jako: dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi HIV.

    ③ Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako: miano wirusa HBV ≥ 2000 IU/ml (z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali leczenie anty-HBV przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką i wyrazili zgodę na kontynuację leczenia przeciwwirusowego w okresie badania).

17. Historia ciężkiej alergii lub chorób atopowych lub konstytucja alergiczna, jeśli którykolwiek z nich jest spełniony.
18. Historia ciężkiej lub wielokrotnej nadwrażliwości na leki lub preparaty farmaceutyczne.

19. Historia ciężkich reakcji miejscowych lub ogólnoustrojowych na szczepionki, zdefiniowanych jako:

    1. Reakcja miejscowa: rozległe, stwardniałe zaczerwienienie i obrzęk obejmujący większą część ramienia, nieustępujący w ciągu 72 godzin.
    2. Reakcja ogólnoustrojowa: gorączka ≥ 39,5°C w ciągu 48 godzin. skurcz oskrzeli. obrzęk krtani. omdlenie. drgawki lub encefalopatia w ciągu 72 godzin.
20. Ciężka dysfunkcja innych narządów lub choroby serca i płuc.
21. Historia określonych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym epilepsji lub demencji.
22. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholizmu.
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego z krwi lub pacjenci i ich partnerzy w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w trakcie badania klinicznego i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
24. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu klinicznym.