NWRD09 para pacientes com neoplasia intraepitelial e câncer cervical positivos e relacionados ao HPV-16.

Critérios de inclusão:

Critérios de inclusão para a coorte A:

Os pacientes tiveram que atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Mulheres com idade entre 18 e 60 anos.
2. O HPV16 é positivo durante o período de triagem e outros subtipos de co-infecção por HPV podem ser incluídos. No caso da HSIL, é necessário atender aos requisitos de colposcopia satisfatória na triagem, que é definida como a junção epitelial escamosa colunar (zona de transformação classe I ou classe II) totalmente visível e o limite superior do epitélio branco acetato ou lesões suspeitas de NIC são totalmente visíveis.
3. Sujeitos elegíveis com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira ou abstinência, etc.) com seu parceiro durante o estudo ou por pelo menos 6 meses após a última dose. Para mulheres na pré-menopausa com possibilidade de engravidar, os testes sanguíneos de gravidez devem ser negativos nos 7 dias anteriores à primeira utilização do NWRD09.
4. Ter compreendido totalmente o estudo e assinado voluntariamente o TCLE, ter boa comunicação com o investigador e ser capaz de realizar todos os tratamentos, exames e visitas estipulados no protocolo do estudo.

Critérios de inclusão para a coorte B:

Os pacientes tiveram que atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Mulheres com idade ≥ 18 anos.
2. Pacientes com câncer cervical avançado recorrente ou metastático relacionado ao HPV16 (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso confirmado histologicamente) pacientes que progrediram após pelo menos duas linhas de terapia padrão ou são intolerantes a efeitos colaterais tóxicos, ou para os quais não há tratamento padrão em presente.
3. Pelo menos 1 lesão mensurável (RECIST 1.1). As lesões tumorais que receberam radioterapia prévia ou outra terapia local são consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão da doença no local de tratamento for claramente documentada após a conclusão do tratamento.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Tinha se recuperado de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticâncer anteriores até grau ≤ 1 ou nível basal, conforme definido pelo CTCAE v5.0 (exceto para as anormalidades assintomáticas do exame laboratorial, como ALP elevada, hiperuricemia, amilase/lipase sérica elevada, glicemia elevada, etc. ., e toxicidades consideradas pelo investigador como não apresentando risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 e hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal, etc.).

6. As principais funções dos órgãos devem atender aos seguintes critérios:

   1. Rotina sanguínea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 80×10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L,
   2. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN para síndrome de Gilbert, câncer de fígado ou metástases hepáticas), AST e ALT ≤ 2,5 ULN para indivíduos sem metástases hepáticas e ≤ 5,0 ULN para indivíduos com metástases hepáticas,
   3. Função renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft e Gault),
   4. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 ULN.
7. Tem expectativa de vida de pelo menos 3 meses no melhor julgamento do investigador.
8. Sujeitos elegíveis com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira ou abstinência, etc.) com seu parceiro durante o estudo ou por pelo menos 6 meses após a última dose. Para mulheres na pré-menopausa com possibilidade de engravidar, os testes sanguíneos de gravidez devem ser negativos nos 7 dias anteriores à primeira utilização do NWRD09.
9. Ter compreendido totalmente o estudo e assinado voluntariamente o TCLE, ter boa comunicação com o investigador e ser capaz de realizar todos os tratamentos, exames e visitas estipulados no protocolo do estudo.

Critérios de exclusão:

Critérios de exclusão para a coorte A:

Pacientes com qualquer um dos seguintes foram excluídos do estudo:

1. Qualquer adenocarcinoma confirmado histopatologicamente ou adenocarcinoma in situ (AIS) ou câncer invasivo.
2. Grávida, amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo.
3. Recebeu qualquer injeção de vacina não viva 2 semanas antes da primeira dose de NWRD09.
4. Recebeu qualquer injeção de vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose de NWRD09.
5. Recebeu tratamento para LSIL ou HSIL 4 semanas antes da primeira dose de NWRD09.
6. Participou de outro ensaio clínico ou está em período de observação de outro ensaio clínico nos 30 dias anteriores à triagem.
7. Uso contínuo (mais de 1 semana) de corticosteroides (equivalente a >10 mg/dia de prednisona) nos 30 dias anteriores à triagem, exceto para terapia de reposição hormonal e administração local, como tratamentos inalados ou oculares.
8. História de imunodeficiência ou doenças autoimunes (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla).
9. Uso atual ou previsto de medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato) e agentes biológicos (por exemplo, infliximab, adalimumab, etanercept).
10. Uso contínuo (mais de 1 semana) de imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina e globulina antilinfócita) nos 30 dias anteriores à triagem.
11. História de transplante de órgão sólido ou medula óssea.
12. Malignidades passadas ou atuais, exceto para carcinoma ductal in situ da mama adequadamente tratado e completamente curado, carcinoma basocelular da pele, tumores superficiais da bexiga ou quaisquer outras malignidades curadas mais de 5 anos antes de entrar no estudo.
13. Infecções graves não controladas (eventos adversos > Grau 2 NCI-CTCAE, versão 5.0).
14. História de infecção por HIV ou portador de sífilis.

15. Infecção ativa (por exemplo, infecção bacteriana aguda, tuberculose, sífilis ativa, fase ativa da infecção pelo vírus herpes zoster, hepatite B ou C ativa, etc.).

    ① A hepatite C ativa é definida como: anticorpo da hepatite C positivo e RNA-HCV positivo.

    ② A infecção ativa pelo HIV é definida como: anticorpo HIV positivo.

    ③ Hepatite B ativa é definida como: título de HBV ≥ 2.000 UI/mL (exceto para indivíduos que receberam tratamento anti-HBV por pelo menos 14 dias antes da primeira dose e concordam em continuar a terapia antiviral durante o período do estudo).

16. História de alergia grave, ou história de doenças atópicas, ou constituição alérgica, se alguma destas condições for atendida.
17. História de hipersensibilidade grave ou múltipla a medicamentos ou preparações farmacêuticas.

18. História de reação local ou sistêmica grave às vacinas, definida como:

    1. Reação local: vermelhidão extensa e endurecida e inchaço envolvendo a maior parte do braço, sem resolução em 72 horas.
    2. Reação sistêmica: febre persistente ≥ 39,5°C em 48 horas. broncoespasmo. edema laríngeo. síncope. convulsões ou encefalopatia em 72 horas.
19. Disfunção grave de outros órgãos ou doenças cardíacas e pulmonares.
20. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos, incluindo epilepsia ou demência.
21. História de abuso de drogas ou alcoolismo.
22. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres em idade fértil com um teste de gravidez positivo, ou pacientes e seus parceiros com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo clínico e por 6 meses após o final do tratamento.
23. Pacientes considerados inadequados para participar deste ensaio clínico pelo investigador.

Critérios de exclusão para a coorte B:

Pacientes com qualquer um dos seguintes foram excluídos do estudo:

1. Carcinoma cervical in situ que pode ser curado por tratamento local ou câncer cervical não relacionado ao HPV.
2. Não se recuperou ou foi razoavelmente explicado de todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores, como cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, etc.
3. Participou de outro ensaio clínico ou está em período de observação de outro ensaio clínico nos 30 dias anteriores à triagem.
4. Recebeu qualquer injeção de vacina não viva 2 semanas antes da primeira dose.
5. Recebeu qualquer injeção de vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
6. Uso contínuo (mais de 1 semana) de corticosteroides (equivalente a >10 mg/dia de prednisona) nos 30 dias anteriores à triagem, exceto para terapia de reposição hormonal e administração local, como tratamentos inalados ou oculares.
7. História de imunodeficiência ou doenças autoimunes (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla).
8. Uso atual ou previsto de medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato) e agentes biológicos (por exemplo, infliximab, adalimumab, etanercept).
9. Uso contínuo (mais de 1 semana) de imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina e globulina antilinfócita) nos 30 dias anteriores à triagem.
10. História de transplante de órgão sólido ou medula óssea.
11. Malignidades passadas ou atuais, exceto para carcinoma ductal in situ da mama adequadamente tratado e completamente curado, carcinoma basocelular da pele, tumores superficiais da bexiga ou quaisquer outras malignidades curadas mais de 5 anos antes de entrar no estudo.
12. Metástases no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástase meníngea).
13. Derrame pleural, peritoneal ou pericárdico clinicamente significativo ou recorrente que requer drenagem frequente.
14. Infecções graves não controladas (eventos adversos > Grau 2 NCI-CTCAE, versão 5.0).
15. História de infecção por HIV ou portador de sífilis.

16. Infecção ativa (por exemplo, infecção bacteriana aguda, tuberculose, sífilis ativa, fase ativa da infecção pelo vírus herpes zoster, hepatite B ou C ativa, etc.).

    ① A hepatite C ativa é definida como: anticorpo da hepatite C positivo e RNA-HCV positivo.

    ② A infecção ativa pelo HIV é definida como: anticorpo HIV positivo.

    ③ Hepatite B ativa é definida como: título de HBV ≥ 2.000 UI/mL (exceto para indivíduos que receberam tratamento anti-HBV por pelo menos 14 dias antes da primeira dose e concordam em continuar a terapia antiviral durante o período do estudo).

17. História de alergia grave, ou história de doenças atópicas, ou constituição alérgica, se alguma destas condições for atendida.
18. História de hipersensibilidade grave ou múltipla a medicamentos ou preparações farmacêuticas.

19. História de reação local ou sistêmica grave às vacinas, definida como:

    1. Reação local: vermelhidão extensa e endurecida e inchaço envolvendo a maior parte do braço, sem resolução em 72 horas.
    2. Reação sistêmica: febre ≥ 39,5°C em 48 horas. broncoespasmo. edema laríngeo. síncope. convulsões ou encefalopatia em 72 horas.
20. Disfunção grave de outros órgãos ou doenças cardíacas e pulmonares.
21. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos, incluindo epilepsia ou demência.
22. História de abuso de drogas ou alcoolismo.
23. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres em idade fértil com um teste de gravidez positivo, ou pacientes e seus parceiros com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo clínico e por 6 meses após o final do tratamento.
24. Pacientes considerados inadequados para participar deste ensaio clínico pelo investigador.