NWRD09 para pacientes con cáncer de cuello uterino y neoplasia intraepitelial positiva para VPH-16 y relacionada con VPH-16.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para la cohorte A:

Los pacientes debían cumplir todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Mujeres de entre 18 y 60 años.
2. El VPH16 es positivo durante el período de detección y se pueden incluir otros subtipos de coinfección por VPH. En el caso de HSIL, es necesario cumplir con los requisitos de una colposcopia satisfactoria en el momento del cribado, que se define cuando la unión epitelial columnar escamosa (zona de transformación clase I o clase II) es completamente visible y el límite superior del epitelio blanco es acetato. o las lesiones sospechosas de NIC son completamente visibles.
3. Los sujetos elegibles en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (método hormonal o de barrera o abstinencia, etc.) con su pareja durante la duración del ensayo o durante al menos 6 meses después de la última dosis. Para mujeres premenopáusicas con posibilidad de tener hijos, las pruebas de embarazo en sangre deben ser negativas dentro de los 7 días anteriores al primer uso del NWRD09.
4. Haber comprendido completamente el estudio y firmado voluntariamente el ICF, tener buena comunicación con el investigador y ser capaz de completar todos los tratamientos, exámenes y visitas estipulados en el protocolo del estudio.

Criterios de inclusión para la cohorte B:

Los pacientes debían cumplir todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Mujeres de ≥ 18 años.
2. Pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado recurrente o metastásico relacionado con el VPH16 (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso confirmado histológicamente) que han progresado después de al menos dos líneas de terapia estándar o son intolerantes a los efectos secundarios tóxicos, o para quienes no existe un tratamiento estándar en presente.
3. Al menos 1 lesión medible (RECIST 1.1). Las lesiones tumorales que han recibido radioterapia previa u otra terapia local se consideran mensurables sólo si la progresión de la enfermedad en el sitio del tratamiento está claramente documentada después de completar el tratamiento.
4. Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) Estado funcional de 0 o 1.
5. Se había recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas hasta el grado ≤1 o el nivel inicial según lo definido por CTCAE v5.0 (excepto las anomalías asintomáticas en los exámenes de laboratorio, como ALP elevada, hiperuricemia, amilasa/lipasa sérica elevada, glucosa en sangre elevada, etc. ., y toxicidades que el investigador considere que no presentan riesgos para la seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estabilizado mediante terapia de reemplazo hormonal. etc.).

6. Las funciones de los órganos principales deben cumplir los siguientes criterios:

   1. Rutina de sangre: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 80×10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L,
   2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 LSN (≤ 3 LSN para síndrome de Gilbert, cáncer de hígado o metástasis hepáticas), AST y ALT ≤ 2,5 LSN para sujetos sin metástasis hepáticas y ≤ 5,0 LSN para sujetos con metástasis hepáticas.
   3. Función renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft y Gault),
   4. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 LSN.
7. Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses a juicio del investigador.
8. Los sujetos elegibles en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (método hormonal o de barrera o abstinencia, etc.) con su pareja durante la duración del ensayo o durante al menos 6 meses después de la última dosis. Para mujeres premenopáusicas con posibilidad de tener hijos, las pruebas de embarazo en sangre deben ser negativas dentro de los 7 días anteriores al primer uso del NWRD09.
9. Haber comprendido completamente el estudio y firmado voluntariamente el ICF, tener buena comunicación con el investigador y ser capaz de completar todos los tratamientos, exámenes y visitas estipulados en el protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión para la cohorte A:

Se excluyeron del estudio los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

1. Cualquier adenocarcinoma o adenocarcinoma in situ (AIS) confirmado histopatológicamente o cáncer invasivo.
2. Embarazada, amamantando o planeando concebir durante el período de estudio.
3. Recibió cualquier inyección de vacuna muerta dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de NWRD09.
4. Recibió alguna inyección de vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de NWRD09.
5. Recibió tratamiento para LSIL o HSIL dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de NWRD09.
6. Participó en otro ensayo clínico o se encuentra en el período de observación de otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la selección.
7. Uso continuo (más de 1 semana) de corticosteroides (equivalente a >10 mg/día de prednisona) dentro de los 30 días previos al cribado, excepto para terapia de reemplazo hormonal y administración local como tratamientos inhalados u oculares.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia o enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple).
9. Uso actual o previsto de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (p. ej., azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato) y agentes biológicos (p. ej., infliximab, adalimumab, etanercept).
10. Uso continuo (más de 1 semana) de inmunosupresores (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina y globulina antilinfocítica) dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.
11. Historia de trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
12. Neoplasias malignas pasadas o actuales, excepto carcinoma ductal in situ de mama adecuadamente tratado y completamente curado, carcinoma de células basales de piel, tumores superficiales de vejiga o cualquier otra neoplasia maligna curada más de 5 años antes de ingresar al estudio.
13. Infecciones graves no controladas (eventos adversos >Grado 2 NCI-CTCAE, versión 5.0).
14. Historia de infección por VIH o portador de sífilis.

15. Infección activa (p. ej., infección bacteriana aguda, tuberculosis, sífilis activa, fase activa de la infección por el virus del herpes zóster, hepatitis B o C activa, etc.).

    ① La hepatitis C activa se define como: anticuerpos contra la hepatitis C positivos y ARN-VHC positivo.

    ② La infección activa por VIH se define como: anticuerpos contra el VIH positivos.

    ③ La hepatitis B activa se define como: título de VHB ≥ 2000 UI/mL (excepto para sujetos que hayan recibido tratamiento anti-VHB durante al menos 14 días antes de la primera dosis y acepten continuar la terapia antiviral durante el período del estudio).

16. Antecedentes de alergia grave, o antecedentes de enfermedades atópicas, o constitución alérgica, si se cumple alguno de estos.
17. Historia de hipersensibilidad grave o múltiple a fármacos o preparados farmacéuticos.

18. Historial de reacción local o sistémica grave a las vacunas, definida como:

    1. Reacción local: enrojecimiento e hinchazón extensos e indurados que afectan a la mayor parte del brazo y que no se resuelven en 72 horas.
    2. Reacción sistémica: fiebre persistente ≥ 39,5°C en 48 horas. broncoespasmo. edema laríngeo. síncope. convulsiones o encefalopatía dentro de las 72 horas.
19. Disfunción grave de otros órganos o enfermedades cardíacas y pulmonares.
20. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos definidos, incluida epilepsia o demencia.
21. Historia de abuso de drogas o alcoholismo.
22. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo en sangre positiva, o pacientes y sus parejas en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio clínico y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.
23. Pacientes considerados no aptos para participar en este ensayo clínico por el investigador.

Criterios de exclusión para la cohorte B:

Se excluyeron del estudio los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

1. Carcinoma de cuello uterino in situ que puede curarse mediante tratamiento local o cáncer de cuello uterino no relacionado con el VPH.
2. No se ha recuperado ni se le han explicado razonablemente todas las toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores como cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, etc.
3. Participó en otro ensayo clínico o se encuentra en el período de observación de otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la selección.
4. Recibió cualquier inyección de vacuna muerta dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
5. Recibió alguna inyección de vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
6. Uso continuo (más de 1 semana) de corticosteroides (equivalente a >10 mg/día de prednisona) dentro de los 30 días previos al cribado, excepto para terapia de reemplazo hormonal y administración local como tratamientos inhalados u oculares.
7. Antecedentes de inmunodeficiencia o enfermedades autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple).
8. Uso actual o previsto de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (p. ej., azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato) y agentes biológicos (p. ej., infliximab, adalimumab, etanercept).
9. Uso continuo (más de 1 semana) de inmunosupresores (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina y globulina antilinfocítica) dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.
10. Historia de trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
11. Neoplasias malignas pasadas o actuales, excepto carcinoma ductal in situ de mama adecuadamente tratado y completamente curado, carcinoma de células basales de piel, tumores superficiales de vejiga o cualquier otra neoplasia maligna curada más de 5 años antes de ingresar al estudio.
12. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngea).
13. Derrame pleural, peritoneal o pericárdico clínicamente significativo o recurrente que requiere drenaje frecuente.
14. Infecciones graves no controladas (eventos adversos >Grado 2 NCI-CTCAE, versión 5.0).
15. Historia de infección por VIH o portador de sífilis.

16. Infección activa (p. ej., infección bacteriana aguda, tuberculosis, sífilis activa, fase activa de la infección por el virus del herpes zóster, hepatitis B o C activa, etc.).

    ① La hepatitis C activa se define como: anticuerpos contra la hepatitis C positivos y ARN-VHC positivo.

    ② La infección activa por VIH se define como: anticuerpos contra el VIH positivos.

    ③ La hepatitis B activa se define como: título de VHB ≥ 2000 UI/mL (excepto para sujetos que hayan recibido tratamiento anti-VHB durante al menos 14 días antes de la primera dosis y acepten continuar la terapia antiviral durante el período del estudio).

17. Antecedentes de alergia grave, o antecedentes de enfermedades atópicas, o constitución alérgica, si se cumple alguno de estos.
18. Historia de hipersensibilidad grave o múltiple a fármacos o preparados farmacéuticos.

19. Historial de reacción local o sistémica grave a las vacunas, definida como:

    1. Reacción local: enrojecimiento e hinchazón extensos e indurados que afectan a la mayor parte del brazo y que no se resuelven en 72 horas.
    2. Reacción sistémica: fiebre ≥ 39,5°C en 48 horas. broncoespasmo. edema laríngeo. síncope. convulsiones o encefalopatía dentro de las 72 horas.
20. Disfunción grave de otros órganos o enfermedades cardíacas y pulmonares.
21. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos definidos, incluida epilepsia o demencia.
22. Historia de abuso de drogas o alcoholismo.
23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo en sangre positiva, o pacientes y sus parejas en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio clínico y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.
24. Pacientes considerados no aptos para participar en este ensayo clínico por el investigador.